Puntos Clave
- Durante décadas no contamos con una vacuna segura y efectiva contra el Virus Sincicial Respiratorio (VSR). Esa historia cambio en los últimos años. Lo resumimos en INFOMED.
- En los ensayos históricos de la década del 60, la vacuna FI-RSV se asoció a infección en 20 de 31 niños vacunados, con 80% de hospitalización (16/20) y 2 muertes, estableciendo el fenómeno de enfermedad respiratoria potenciada por vacuna que condicionó el desarrollo del campo durante más de cinco décadas.
- El descubrimiento de la proteína F en conformación pre-fusión en 2013 permitió identificar el principal blanco inmunológico del VSR y reiniciar el desarrollo de vacunas eficaces basadas en anticuerpos neutralizantes de alta afinidad.
- Arexvy®, de GSK, fue evaluada en 24.966 adultos ≥ 60 años, 94% de ellos con comorbilidades. En está población mostró un 82.6% de eficacia global y 94.1% contra enfermedad grave, con resultados consistentes en subgrupos de mayor edad.
- Por su parte, Abrysvo®, de Pfizer, incluyó 34.284 adultos ≥ 60 años, con 66.7% de eficacia global, 85.7% contra enfermedad grave y 88.9% en cuadros más sintomáticos, además de demostrar eficacia del 81.8% en prevención de enfermedad grave en lactantes cuando se administra durante el embarazo.
- Moderna desarrollo mResvia®. Está se evaluó en aproximadamente 37.000 adultos ≥ 60 años, con 83.7% de eficacia, consolidando la plataforma de ARN mensajero, aunque con implementación aún principalmente en Estados Unidos tras su aprobación en 2024.
- En la vida real, la efectividad alcanza 89% contra la enfermedad que requiere atención médica, y aproximadamente 83% contra la hospitalización, confirmando la validez externa de los ensayos clínicos.
- Además, la acunación contra VSR tiene beneficios que van más allá de la enfermedad respiratoria: esta se asocia a una reducción del 63.1% en eventos cardiovasculares y a reducciones superiores al 61.6 y 74.4% en las exacerbaciones de enfermedades respiratorias como el asma y el EPOC respectivamente, reflejando el impacto sistémico de la infección.
- La protección se mantiene al menos durante 3 temporadas, con eficacias del 62.9% contra la enfermedad respiratoria inferior, y del 67.4% contra la enfermedad grave, lo que plantea la discusión sobre la periodicidad de refuerzos.
- El anticuerpo monoclonal Nirsevimab, de AstraZeneca y Sanofi, reduce 74.5% infecciones y 62.1% hospitalizaciones en lactantes, consolidando la inmunización pasiva como estrategia complementaria.
- En Argentina, la vacunación en adultos aún no forma parte del calendario nacional y su uso se limita al ámbito privado. Si tenemos vacunación de embarazadas en el último trimestre de la gestación.
El inicio: un error que cambió todo
En los años 60, se desarrolló una vacuna contra VSR basada en un virus inactivado.
El resultado fue devastador: los niños vacunados presentaron una enfermedad más grave al exponerse al virus natural.
En los estudios clásicos de Kapikian y Kim publicados en American Journal of Epidemiology en 1969, se documentó que de 31 niños vacunados, 20 desarrollaron infección natural posterior: de esos 20, 16 requirieron internación, lo que representa una tasa del 80%, y se registraron 2 muertes (1,2).
En contraste, la tasa de hospitalización en los niños no vacunados fue muy inferior, cercana al 5% en análisis posteriores.
Este fenómeno, la enfermedad respiratoria potenciada por vacuna, generó hospitalizaciones, insuficiencia respiratoria e incluso muertes, y se caracterizó por bronconeumonía, sibilancias intensas y compromiso respiratorio severo.
Décadas más tarde, distintos trabajos mecanísticos publicados en Immunity y Science Translational Medicine demostraron que la vacuna inducía anticuerpos de baja afinidad, con escasa capacidad neutralizante, y una respuesta inmune desregulada, lo que favoreció la inflamación, en lugar de protección (3,4).
El cambio conceptual: la proteína F y la biología estructural (2000–2013)
El verdadero punto de inflexión ocurrió cuando se comprendió la estructura del virus.
En estudios publicados en Science hacia 2013, se identificó que la proteína F del VSR tiene 2 conformaciones:
- Pre-fusión (pre-F), altamente inmunogénica.
- Post-fusión (post-F), con menor capacidad neutralizante.
Los anticuerpos más eficaces se dirigen contra la forma pre-fusión. En el trabajo de McLellan y colaboradores, se demostró que la estabilización de esta conformación permitía exponer epítopos altamente vulnerables del virus, con una respuesta neutralizante significativamente mayor que la obtenida con la forma post-fusión (5).
La carrera moderna: múltiples plataformas en paralelo (2015–2020)
A partir de este descubrimiento, comenzó una verdadera carrera científica. Distintos laboratorios fueron avanzando en sus desarrollos:
1. GSK: una proteína con un adyuvante.
GlaxoSmithKline desarrolló una vacuna basada en proteína pre-fusión F combinada con el adyuvante AS01E.
Entre 2015 y 2017, los ensayos fase 1 y 2 incluyeron aproximadamente 1.500 adultos mayores de 60 años, muchos con comorbilidades. En estudios publicados en The Lancet Infectious Diseases, se observó un aumento de los títulos de anticuerpos neutralizantes de entre 9 y 12 veces respecto al basal, junto con una activación significativa de linfocitos T CD4+ (6).
2. Pfizer: una proteína sin adyuvante y un enfoque dual.
Pfizer avanzó con una vacuna bivalente basada en proteína pre-fusión F, sin adyuvante.
Entre 2016 y 2019, sus ensayos incluyeron miles de adultos mayores de 60 años, mostrando tasas de seroconversión superiores al 90% y un perfil de seguridad favorable. A diferencia de GSK, Pfizer desarrolló en paralelo 2 indicaciones:
- Adultos mayores.
- Embarazadas (para protección neonatal).
En este último grupo, en un ensayo con 7.392 embarazadas publicado en The New England Journal of Medicine, la vacuna mostró una eficacia del 81.8% para prevenir la enfermedad grave por VSR en lactantes durante los primeros 90 días de vida (7). Esto es lo que se ve en otras vacunas contra virus respiratorios, cómo la gripe y el COVID-19: la protección materna protege al recién nacido.
3. Moderna: la irrupción del ARN mensajero.
Moderna aplicó la plataforma de ARN mensajero, similar a la utilizada en COVID-19.
En ensayos fase 3, publicados en The New England Journal of Medicine, que incluyeron aproximadamente 37.000 adultos de 60 años o más (con una edad media de 68 años y cerca del 50% con comorbilidades) su vacuna mostró una eficacia del 83.7% contra enfermedad respiratoria inferior asociada a VSR y del 82.4% en cuadros con mayor carga sintomática (8).
4. Anticuerpos monoclonales: una estrategia diferente.
En paralelo, AstraZeneca y Sanofi desarrollaron nirsevimab, un anticuerpo monoclonal de acción prolongada.
En un ensayo fase 3 publicado en The New England Journal of Medicine, en 3.012 lactantes, se observó una reducción del 74.5% en las infecciones por VSR que requirieron atención médica, y del 62.1% en las hospitalizaciones (9).
El punto de inflexión: los ensayos fase 3 (2021–2023)
La evidencia definitiva llegó con los grandes ensayos clínicos.
1. Arexvy® (GSK).
En un ensayo publicado en The New England Journal of Medicine, con 24.966 adultos ≥ 60 años, con una edad media de 69.5 años y con presencia de comorbilidades en el 94 %, la vacuna mostró una eficacia del 82.6% contra la enfermedad respiratoria inferior por VSR y del 94.1% contra enfermedad grave (10).
2. Abrysvo® (Pfizer).
En paralelo, en el ensayo RENOIR publicado en NEJM, que incluyó 34.284 adultos ≥ 60 años, la vacuna mostró una eficacia del 66.7% contra la enfermedad con al menos 2 síntomas, y del 85.7% contra la enfermedad grave, alcanzando el 88.9% en los cuadros con mayor carga sintomática (11).
3. Moderna
En los estudios de fase 3, la vacuna mostró una eficacia cercana al 83.7% contra la enfermedad respiratoria inferior (8).
¿Qué significa “enfermedad de vía aérea inferior” y “enfermedad grave” en los ensayos de VSR?
Cuando se analizan los resultados de los ensayos clínicos de vacunas contra VSR, es fundamental entender que no todos los desenlaces clínicos son equivalentes, y que existe una jerarquía que impacta directamente en la interpretación de la eficacia.
En la mayoría de los estudios, como los publicados en The New England Journal of Medicine para Arexvy® y Abrysvo®, el endpoint principal es la enfermedad de vía aérea inferior por VSR (lower respiratory tract disease, LRTD). Esta se define como la presencia de infección confirmada por VSR asociada a síntomas respiratorios bajos, como tos, disnea, sibilancias o aumento de la frecuencia respiratoria, generalmente requiriendo al menos 2 o 3 de estos síntomas según la definición utilizada en cada ensayo.
Este punto es importante: la LRTD abarca un espectro amplio de enfermedad, que va desde cuadros moderados hasta formas más sintomáticas, pero no implica necesariamente gravedad clínica ni requerimiento de internación.
En cambio, la enfermedad grave por VSR representa un subgrupo dentro de la LRTD, definido por la presencia de signos de compromiso clínico significativo. En los ensayos clínicos, esto incluye criterios como:
- Saturación de oxígeno reducida (por ejemplo, < 95% o descenso respecto al basal).
- Taquipnea (≥25 respiraciones por minuto), uso de músculos accesorios, necesidad de oxígeno suplementario o, en algunos casos, hospitalización.
Dicho de otro modo, todos los casos de enfermedad grave forman parte de la LRTD, pero no todos los casos de LRTD son graves.
Esta distinción no es solo semántica. Tiene implicancias clínicas directas: mientras que la prevención de LRTD refleja la capacidad de evitar que la infección progrese hacia el tracto respiratorio inferior, la prevención de enfermedad grave traduce la capacidad de la vacuna para evitar descompensaciones clínicas, internaciones y eventos de mayor impacto en salud.
Por eso, en la práctica clínica, el dato de eficacia frente a enfermedad grave suele ser el más relevante, especialmente en adultos mayores y pacientes con comorbilidades.
2023: la aprobación y el cambio de paradigma
En 2023, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó las vacunas de GSK y Pfizer. Poco después, la European Medicines Agency (EMA) hizo lo mismo.
Es ahora cuando se empiezan a gestar los datos de vida real.
La vida real: confirmando la eficacia de los ensayos (2024–2026)
En un estudio publicado en JAMA Network Open, que incluyó más de 200.000 adultos mayores, se observó una efectividad del 89% para prevenir la enfermedad que requiere atención médica (12).
En metaanálisis posteriores, la reducción de hospitalizaciones se estimó en torno al 83%.
Más allá del virus: el impacto clínico ampliado
En estudios de vida real, además se vió una protección más allá de las infecciones:
- Reducción del 63.1% en los eventos cardiovasculares mayores.
- Reducción del 74.4% en las exacerbaciones de EPOC.
- Reducción del 61.6% en las exacerbaciones de asma.
Duración de la protección: ¿Qué sabemos?
Los datos extendidos muestran el 62.9% de eficacia a 3 temporadas contra la enfermedad respiratoria inferior, y del 67.4% contra la enfermedad grave.
Situación actual en Argentina de las vacunas contra el VSR
En Argentina, el VSR tiene una circulación estacional clara, con impacto relevante en invierno, según el Ministerio de Salud.
Sin embargo, las vacunas no están incorporadas al calendario nacional para adultos.
La estrategia pública se centra en la población pediátrica.
En cuanto a disponibilidad:
- Arexvy® (GSK) está disponible en el ámbito privado.
- Abrysvo® (Pfizer) está disponible en algunos centros privados.
En la práctica, se está utilizando en adultos ≥ 60 años, principalmente en pacientes con comorbilidades.
No hay aún estudios publicados de efectividad en vida real en Argentina.
Las conclusiones: el cierre de una historia larga
La historia del VSR es la historia de un problema que tardó décadas en resolverse.
Desde el fracaso de los años 60, pasando por el descubrimiento estructural en 2013, hasta la aprobación en 2023, el recorrido fue extenso.
Hoy, con múltiples plataformas disponibles (proteína recombinante, ARN mensajero y anticuerpos monoclonales) el escenario es completamente distinto.
Arexvy fue el primer paso, pero no el único. El desafío ahora es integrar estas herramientas en la práctica clínica y en políticas de salud.
Referencias
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4305197/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4305198/
- https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30333-4
- https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10712289/
- https://www.science.org/doi/10.1126/science.1243283
- https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473309904011065/abstract
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2216488
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307079
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110275
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209604
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209608
- https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2828028
