Puntos Clave
- Históricamente, se consideró al tejido adiposo como una simple acumulación de grasa corporal, para reserva de energía en forma de triglicéridos, que en condiciones de ayuno, liberan ácidos grasos a la sangre.
- Hoy sabemos que el tejido adiposo es un órgano endocrino, inmunológico y metabólico clave para la homeostasis energético.
- Un grupo de investigadores de la Universidad de Leizig, Alemania, analizó la disfunción del tejido adiposo como motor de la enfermedad metabólica (1). Lo resumimos en INFOMED
- Este se divide, según su color o función, en grasa blanca (mayor reserva de energía del cuerpo), marrón o parda (principalmente relacionado con la termogénesis), y beige (surge sentir del blanco, ante estímulos cómo el ejercicio o frío, y se relaciona con la termogénesis).
- Según su localización, hablamos de grasa periférica o subcutánea, metabólicamente más benigna, o central o visceral, situada alrededor de los órganos abdominales, y relacionada con la resistencia a la insulina, la inflamación crónica y un mayor riesgo cardiovascular.
- Su disfunción, y no sólo no la cantidad de grasa, determina el riesgo de diabetes tipo 2, de enfermedad cardiovascular y hepática.
- La hipertrofia, la hipoxia y la fibrosis son los pilares de la disfunción adiposa.
- En condiciones fisiológicas, se expande a través de la hiperplasia (aumento del número de adipocitos), y acumular así energía en forma segura.
- Existe un “punto de inflexión metabólica”, cuando el tejido adiposo deja de proteger, y empieza a hacer daño. Cuando la expansión es insuficiente o exagerada, predomina la hipertrofia celular: los adipocitos se agrandan hasta comprometer su oxigenación y función. Surge así la hipoxia, el estrés oxidativo y la inflamación local.
- Finalmente puede aparecer fibrosis. Esta representa una “cicatriz metabólica” de difícil reversión. Esto podría justificar parte de la respuesta desigual que tienen distintos individuos tras la cirugía bariátrica.
- La inflamación del tejido adiposo visceral se correlaciona más con la resistencia insulínica que el IMC.
- El tejido adiposo secreta más de 600 péptidos o moléculas bioactivas, conocidas como adipocinas.
- Los adipocitos disfuncionales y senescentes liberan al medio citoquinas y marcadores de inflamación que perpetúan su disfunción.
- Los microARN y los exosomas adipocitarios emergen como mediadores y posibles biomarcadores.
- Los tóxicos ambientales, cómo plaguicidas, plastificantes y metales pesados, se pueden acumular en el tejido adiposo, actuando como disruptores metabólicos de este órgano. Surge así el concepto de “obesidad ambiental o química”.
- Los nuevos fármacos, incluidos los agonistas GLP-1 y GLP-1/GIP podrían restaurar la función del órgano adiposo.
- La evaluación de la salud del tejido adiposo se perfila como un nuevo horizonte diagnóstico y terapéutico en medicina metabólica
Una muy buena revisión
En el año 2020, Godoy-Matos y colegas, desde Brasil, llevaron adelante una revisión sobre lo que en ese momento llamábamos NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease, o enfermedad del hígado graso no alcohólico), lo que hoy llamamos MASLD (metabolic associated steatotic liver disease), la forma más común de hígado graso, que combina la esteatosis hepática, 1 o más factores de riesgo cardiometabólicos, y un bajo o nulo consumo de alcohol, u otra causa de esteatosis (medicamentos, enfermedades raras).
Lo más interesante de esta revisión: ya hace 5 años ponían a la enfermedad del hígado en una relación íntima y continua con la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2.
Hoy además incluimos esto junto con la enfermedad cardiovascular y renal, en lo que llamamos síndrome cardio-reno-metabólico.
En este resumen vamos a usar, con fines didácticos, el término MASLD en lugar de NAFLD, y MASH (metabolic associated steatohepatitis) en lugar de NASH (non-alcoholic steatohepatitis).
Nos centramos en los elementos de este síndrome, en las asociaciones, en la prevalencia y en la fisiopatología, no abordando en esta ocasión el diagnóstico, así como el tratamiento de la MASLD/MASH.
1. MASLD/MASH: su epidemiología
El 25-30% de la población mundial tiene MASLD. Las 2 regiones de mayor prevalencia son Sudamérica y el Medio Oriente.
Más del 60% de las personas que se someten a biopsia hepática tienen MASH, que complica la MASLD.
Si analizamos el 100% de las personas con MASLD:
- 69% tienen dislipemia.
- 51% tienen obesidad.
- 42% tienen síndrome metabólico.
- 39% tienen hipertensión arterial.
- 22% tienen diabetes tipo 2.
MASLD/MASH: una parte de una epidemia global
La MASLD comprende un espectro de enfermedades hepáticas asociadas a trastornos metabólicos y cardiovasculares:
- Obesidad
- Resistencia a la insulina
- Hipertensión arterial
- Dislipidemia
- Diabetes tipo 2
La MASLD se reconoce como la manifestación hepática del síndrome metabólico y constituye la afección hepática más frecuente a nivel mundial.
Esta se caracteriza por un aumento del contenido graso en el hígado ( > 5%), en ausencia de un consumo significativo de alcohol (definido como 30 g/día para hombres y 20 g/día para mujeres), u otra causa secundaria de esteatosis.
Hablamos de MASH cuando se asocia a un aumento de las transaminasas o esteatohepatitis. En la biopsia de estos pacientes se evidencia inflamación lobular y balonización hepatocelular, con o sin fibrosis perisinusoidal (3 grados de esta).
La MASH puede progresar a cirrosis y carcinoma hepatocelular, pero sus complicaciones cardiometabólicas son la principal causa de morbimortalidad en estos pacientes: 90% de estos se mueren del corazón, más que del hígado.
2. Obesidad: otra epidemia global
A mayor prevalencia de obesidad, de síndrome metabólico y de diabetes tipo 2, mayor prevalencia de MASH.
El número de personas con obesidad aumentó significativamente a nivel mundial entre 1975 y 2014, año en que el 11% de los hombres, y el 15% de las mujeres adultas, fueron diagnosticados con esta enfermedad.
En Brasil, la obesidad aumentó un 67.8% en 13 años. En, 2018, casi el 20% de la población de este país tenía obesidad.
La obesidad es la comorbilidad más asociada a la enfermedad hepática metabólica:
- 51% de las personas con MASLD tienen obesidad (la mitad).
- 81% de los pacientes con MASH tienen obesidad (4 de cada 5).
En las personas con obesidad, la prevalencia de MASLD varía del 60 al 95%.
# Tejido adiposo: no solo importa cuánto, sino también donde
La distribución de la grasa es un mecanismo fisiopatológico clave para las enfermedades metabólicas: la obesidad abdominal, cómo reflejo de la cantidad de grasa visceral, es la de mayor riesgo metabólico. Esto apoya la medición de la circunferencia de cintura para obtener una estimación más fiable del riesgo metabólico, más allá del índice de masa corporal. Es más, con los años, creció más la obesidad central, que el índice de masa corporal.
En una cohorte de más de 2.000 sujetos seguidos durante 4.4 años, la cantidad de grasa visceral (medida con ecografía o tomografía computada), se asoció longitudinalmente con la incidencia de MASLD, con un cociente de riesgos de 2.23.
3. Síndrome metabólico: otro en ascenso
El síndrome metabólico se caracteriza por un conjunto de trastornos metabólicos que incluye:
- Obesidad abdominal o central.
- Hipertensión arterial.
- Dislipidemia (HDL-c < 40, triglicéridos > 150 MG/dL, o tratamiento para estos).
- Intolerancia a la glucosa (pre-diabetes) o diabetes.
Según la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES), > 1/3 de los adultos estadounidenses tienen síndrome metabólico, con un incremento superior al 35% en 2 décadas (entre 1988-1994 y 2007-2012).
# Relación obesidad con síndrome metabólico.
A medida que aumenta la tasa de obesidad, también lo suele hacer la prevalencia del síndrome metabólico. En 10 grandes cohortes europeas, con 163.517 individuos, el porcentaje de sujetos con obesidad que tenían síndrome metabólico fue de entre 24 y 65% en mujeres, y entre 43 y 78% en hombres.
# Relación MASLD y síndrome metabólico.
En una cohorte de 11.647 individuos se evaluó la asociación del síndrome metabólico con la prevalencia y gravedad del hígado graso, medida mediante ecografía y una puntuación de fibrosis (NFS). Si bien la prevalencia de MASLD fue del 18.2%, esta fue significativamente mayor (43.2%) en quiénes presentaban síndrome metabólico (OR: 11.5) y aumentó con el número de criterios de síndrome metabólico (67% en quiénes cumplían los 5 criterios).
Cabe destacar que la fibrosis hepática avanzada se presentó en el 6.6% de quienes presentaban esteatosis moderada/grave, porcentaje que casi se duplicó en presencia de síndrome metabólico y alcanzó un impresionante 30% en quienes cumplían los 5 criterios de esta entidad.
4. Diabetes tipo 2: la tercera pata
La diabetes es una de las emergencias sanitarias mundiales de más rápido crecimiento en el siglo XXI: 463 millones de personas en todo el mundo vivían con diabetes en 2019, y se prevé un aumento del 51% para 2045, lo que elevará la prevalencia de la diabetes a 700 millones.
Brasil es el quinto país con mayor número de personas con diabetes en el mundo (16.8 millones).
La asociación entre la diabetes tipo 2 y MASLD está bien establecida. Dos grandes metaanálisis analizaron esta relación:
- En uno analizaron 24 estudios y 35.500 personas con diabetes tipo 2: el 59.67% tenían MASLD. Este porcentaje aumentó al 77.87% en aquellos con obesidad.
- En el otro, tras analizar 80 estudios con 49.419 individuos, encontraron una prevalencia global de MASLD del 55.5% entre los pacientes con diabetes tipo 2. En Europa la prevalencia fue del 68%, la más alta a nivel mundial. La prevalencia estimada de MASH y fibrosis avanzada entre los individuos con MASLD y diabetes tipo 2 fue del 37.3 y del 17%, respectivamente. Además, la tasa de mortalidad general fue superior a la mortalidad por otras enfermedades hepáticas crónicas.
La mayoría de los pacientes con MASLD y diabetes tipo 2 cumplen los criterios de síndrome metabólico, lo que pone de manifiesto la relación entre estas afecciones en el continuo de riesgo metabólico.
5. La patogenia de MASLD: un continuo con la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2
El sobrepeso y la obesidad son los principales factores de riesgo de las enfermedades metabólicas y de la MASLD.
Sin embargo, NO todas las personas con obesidad presentan problemas metabólicos, ni todas las personas con peso normal o delgadas gozan de buena salud metabólica.
# 5.1. Distribución y función del tejido adiposo: hipótesis de la expansibilidad, lipotoxicidad y resistencia a la insulina
La distribución y la funcionalidad del tejido adiposo, así como la resistencia a la insulina, constituyen la base de los trastornos metabólicos como el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 y MASLD.
Virtue y Puig, en 2008 plantearon la “Hipótesis de la expansibilidad del tejido adiposo”. Propusieron que la capacidad de almacenamiento de los lípidos, mediante la expansión del tejido adiposo, está limitada de forma individualizada. Por lo tanto, una vez que se alcanza la capacidad de expansión, los lípidos ya no pueden almacenarse en el tejido adiposo, y se acumulan en tejidos ectópicos, como el músculo y el hígado, donde promueven la resistencia a la insulina mediante un efecto lipotóxico.
Esta hipótesis de la capacidad de expansión del tejido adiposo tiene implicaciones clínicas relevantes. Explica, por ejemplo, el patrón metabólico que se observa habitualmente en pacientes con lipodistrofias.
Lipodistrofias
Estas son enfermedades genéticas que se caracterizan por distintos grados de incapacidad para expandir el tejido adiposo subcutáneo y un aumento de la grasa ectópica en el músculo, el hígado y el páncreas.
En consecuencia, los pacientes con lipodistrofias presentan resistencia a la insulina grave, que puede derivar en:
- Síndrome metabólico
- MASLD
- Diabetes tipo 2 (mismas tasas de esta enfermedad que individuos con obesidad mórbida).
# 5.2. Tejido adiposo: ¿uno de los principales culpables de la salud metabólica?
El tejido adiposo blanco se compone de:
- Tejido adiposo subcutáneo o periférico. Este es el lugar más apropiado para el almacenamiento de grasa, debido a su capacidad de expansión y plasticidad.
- Tejido adiposo visceral. Este se asocia más con los trastornos metabólicos.
La alteración de la capacidad de almacenamiento de la grasa periférica está asociada etiológica y genéticamente con la resistencia a la insulina y las enfermedades metabólicas (hipótesis de la capacidad de expansión del tejido adiposo). Esto podría en parte explicar a los individuos delgados metabólicamente enfermos. Estos son individuos que pese al peso normal, tienen enfermedad metabólica. Esto, combinado con la escasez de grasa en las piernas, sugiere fuertemente un fenotipo poligénico similar a la lipodistrofia, con alto riesgo tanto de MASLD, como de enfermedades cardiometabólicas.
La escasez de tejido adiposo periférico podría explicar parcialmente la MASLD, pero la resistencia a la insulina en el tejido adiposo podría tener un papel fundamental. De hecho, la acumulación de grasa hepática se asocia fuertemente con una menor sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo, como lo demuestra la correlación negativa entre el contenido de grasa hepática y la supresión de ácidos grasos libres (AGL) por la insulina, en concordancia con la “teoría de la lipotoxicidad”.
Además, la resistencia a la insulina hepática se manifiesta precozmente, con un contenido de grasa hepática de aproximadamente el 1.5%, mientras que la resistencia a la insulina muscular, los triglicéridos elevados y el colesterol HDL bajo se hacen evidentes cuando el contenido de grasa hepática alcanza alrededor del 6%, lo que sugiere que el contenido de grasa hepática funciona como un indicador sensible de la salud metabólica.
En resumen, el tejido adiposo podría considerarse un factor clave en la MASLD y las alteraciones metabólicas.
# 5.3. Predisposición genética.
Se encontraron distintas variantes genéticas asociadas con la MASLD, lo que implica una variabilidad en la susceptibilidad individual a la enfermedad.
Dos genes son los que más se han estudiado en relación con la prevalencia y gravedad de MASLD:
- PNPLA3 (que codifica la proteína 3 con dominio de fosfolipasa similar a la patatina).
- TM6SF2 (que codifica el miembro 2 de la superfamilia de proteínas transmembrana 6).
Curiosamente, estas variantes genéticas NO alteran demasiado el perfil metabólico. Por ejemplo, el factor de riesgo genético más fuerte para el hígado graso identificado hasta la fecha, la variante rs738409-G de PNPLA3, se asocia con un efecto neutro sobre los lípidos, y la variante rs58542926-T de TM6SF2, con un perfil lipídico benigno. Esto sugiere que MASLD y MASH no son necesariamente, por sí solas, causantes del riesgo cardiometabólico.
# 5.4. El nuevo eje Hígado-Páncreas, diabetes tipo 2 y MASLD.
La insulina y el glucagón son las principales hormonas pancreáticas responsables de la homeostasis energética.
Su liberación se produce de forma en respuesta a las fluctuaciones glucémicas.
A pesar de la relación conocida entre la insulina y la producción y utilización de glucosa en el hígado, el glucagón desempeña un papel importante en la producción de glucosa hepática y en la fisiopatología de la diabetes.
Knop y Holst propusieron un nuevo eje entre el hígado y las células α pancreáticas, productoras de glucagón: el eje “Hígado-Páncreas”.
En condiciones fisiológicas, el glucagón aumenta la depuración hepática de aminoácidos (AA), lo que promueve la ureagénesis.
Dado que los AA estimulan la producción y liberación de glucagón por las células α, la disminución de los AA circulantes reduce la producción de glucagón, manteniendo el equilibrio.
Cuando el hígado se vuelve graso, se produce una reducción en la sensibilidad al glucagón en el metabolismo de los AA (resistencia hepática al glucagón), lo que disminuye la ureagénesis, y provoca hiper-aminoacidemia.
En consecuencia, el aumento de AA estimula la producción de glucagón para compensar la resistencia al glucagón, estableciendose así un círculo vicioso (eje hígado-células α).
El aumento del glucagón en ayunas puede preceder a la diabetes. De hecho, los pacientes con obesidad con tolerancia normal a la glucosa, ya tienen glucagón elevado en ayunas, la cual se relaciona con la esteatosis hepática.
Los pacientes con MASLD presentan hiperglucagonemia en ayunas en comparación con las personas sin enfermedad hepática, independientemente de la presencia de diabetes.
En consonancia, no sólo el glucagón, sino también los aminoácidos de cadena sencilla, se encuentran elevados en pacientes con MASLD, y existe una correlación positiva entre ambos.
La resistencia a la insulina hepática, y la resistencia al glucagón en el metabolismo de los aminoácidos podrían contribuir al desarrollo de diabetes tipo 2 en pacientes con MASLD, lo que podría tener implicaciones clínicas y terapéuticas: los tratamientos dirigidos a la pérdida de peso o a la reducción del contenido de grasa hepática podrían restablecer la fisiología del eje hígado-páncreas, disminuyendo así la resistencia a la insulina y los niveles de glucagón, y posiblemente mitigando el aumento de la producción hepática de glucosa. Por lo tanto, podrían contribuir a prevenir el desarrollo o el empeoramiento de la diabetes tipo 2.
# 5.5. La hipótesis de los múltiples impactos.
La fisiopatología de la MASLD se propuso inicialmente mediante la “hipótesis de los 2 golpes”:
- La acumulación de grasa en el hígado promueve la resistencia a la insulina. (“primer golpe”).
- La resistencia a la insulina (producto del primer golpe) desencadena mecanismos inflamatorios y fibrosis (“segundo golpe”).
Sin embargo, la “hipótesis de los múltiples golpes” parece ser más completa, considerando que las influencias ambientales pueden afectar la expresión de genes, induciendo aumento de peso, mayor movilización de ácidos grasos libres, depósito de grasa ectópica y resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina es un factor importante en la génesis de la MASH, ya que facilita la lipólisis, aumentando el flujo de ácidos grasos libres al hígado y la lipogénesis hepática “de novo”.
El tejido adiposo inflamado y disfuncional libera adipocinas y citocinas inflamatorias como IL-6 y TNFα-1, mientras que disminuye la adiponectina antiinflamatoria.
En el hígado, los triglicéridos y los metabolitos tóxicos inducen lipotoxicidad, disfunción mitocondrial y estrés del retículo endoplásmico, lo que conduce a daño hepatocelular, apoptosis y fibrosis.
Resumiendo la fisiopatología de MASLD
La fisiopatología del MASLD es un continuo desde la obesidad hasta el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2.
Los factores ambientales, cómo una dieta no saludable y la inactividad física, en un terreno genéticamente predispuesto, afectan la expresión de genes, e inducen la ganancia de peso.
Inicialmente, el tejido adiposo subcutáneo se comienza a expandir, hasta que alcanza su límite de expansibilidad.
Comienza así su disfunción, lo que lleva a la movilización de ácidos grasos libres, que van a hacer lo mismo en distintos destinos, acumularse, generar lipotoxicidad y desencadenar resistencia a la insulina. Es así que:
- En el músculo, se genera depósito de grasa ectópica, lipotoxicidad y resistencia a la insulina, con la consecuente disminución de la captación de glucosa mediada por insulina, e hiperglucemia (el músculo es el principal consumidor de glucosa).
- En el páncreas, se produce infiltración grasa (“páncreas graso”), con lipotoxicidad y disfunción de las células beta, lo que produce hiperinsulinemia, hiperglucemia y diabetes tipo 2. La hiperinsulinemia genera a su vez aumento de la reabsorción de sodio, aumento del tono simpático, y así, hipertensión arterial.
- En el hígado, los ácidos grasos libres favorecen el “hígado graso”, lo que produce con insulinoresistencia, que aumenta la producción de glucosa (contribuye a la hiperglucemia) y la lipogénesis “de novo”, con la consecuente dislipemia (aumento triglicéridos VLDL, LDL, disminución de HDL), que lleva a la aterorogenesis y a la enfermedad cardiovascular.
Los adipocitos enfermos liberan Dipeptidil-Peptidasa-4 (DPP-4, que promueve a nivel del tejido adiposo, inflamación, al actual sobre los macrófagos, lo que produce mayor resistencia a la insulina.
Además, el tejido adiposo inflamado y disfuncionante libera adipoquinas inflamatorias, lo que contribuye a la inflamación de bajo grado de la obesidad.
Una nota aparte merece el eje Hígado-Páncreas. La infiltración del hígado por los lípidos no llega resistencia a la insulina, sino también al glucagón en el metabolismo de los aminoácidos, lo que produce disminución de la síntesis de urea, y aumento de los aminoácidos en circulación, que estimulan a nivel del páncreas la producción de glucagón, lo que instala un círculo vicioso con el hígado. El aumento del glucagón aumenta la producción de glucosa por el hígado, aumentando la liberación de glucosa por el hígado, y contribuye así a la hiperglucemia.
Hay en todo este contexto un estado de resistencia a la insulina global, que resulta en hiperinsulinemia y glucosa plasmática elevada.
Las conclusiones
MASLD está metabólicamente relacionado con la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, así como en el límite de su expansibilidad, y en su disfunción.
El hígado graso es uno de los principales precursores de un nuevo eje, Hígado-Páncreas, que lleva al aumento del glucagón en plasma, y que contribuye a la patogenia de la diabetes tipo 2.
Dada su asociación, los pacientes con obesidad y/o síndrome metabólico con o sin diabetes tipo 2, deben ser adecuadamente evaluados para descartar MASLD/MASH.
El tratamiento del MASLD se basa en un estilo de vida saludable, y hoy, los agonistas GLP-1 tienen un rol.
Una pérdida de peso del 7-10% o más puede revertir la esteatosis y el MASH. La cirugía bariátrica se tiene que considerar con IMC ≥ 35.
Ciertas sociedades científicas recomiendan pioglitazona para el tratamiento de MASLD.
