La historia de una hormona que parecía condenada a un papel secundario

Pocas áreas de la medicina cambiaron tan rápidamente durante los últimos años como el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2.

Durante décadas, ambas enfermedades compartieron una limitación terapéutica evidente: aunque existían múltiples tratamientos capaces de mejorar parámetros metabólicos, muy pocas intervenciones lograban modificar de manera profunda la fisiopatología subyacente o inducir pérdidas de peso clínicamente relevantes y sostenidas.

La irrupción de los agonistas incretínicos alteró ese escenario. Sin embargo, cuando comenzó la revolución farmacológica basada en las incretinas, prácticamente toda la atención científica se concentró en una única molécula: el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1).

La situación parecía lógica: los agonistas del receptor GLP-1 mostraban beneficios progresivamente más contundentes sobre la glucemia, el peso corporal y el riesgo cardiovascular.

Mientras tanto, otra incretina descubierta incluso antes que el GLP-1 parecía incapaz de reproducir esos resultados. Esa hormona era el GIP.

Durante buena parte de las últimas 3 décadas, el GIP fue considerado una especie de hermano menor dentro del sistema de las incretinas. Se sabía que participaba en la regulación fisiológica de la secreción de insulina, pero muchos investigadores llegaron a pensar que su relevancia clínica era limitada. Algunos incluso planteaban que podía contribuir al aumento de peso y al almacenamiento energético asociado a obesidad.

La historia terminó siendo mucho más compleja. La comprensión moderna de esta hormona es radicalmente distinta a la que predominaba apenas 10 años atrás (1).

El comienzo: una pregunta fisiológica aparentemente simple

La historia del GIP puede rastrearse hasta una observación realizada mucho antes de que existieran los conceptos modernos de resistencia a la insulina, obesidad metabólica o tratamientos basado en el uso de incretinas.

Cuando los investigadores comparaban la administración oral de glucosa con la administración intravenosa, observaban una diferencia llamativa: la misma cantidad de glucosa generaba una respuesta insulínica considerablemente mayor cuando era ingerida que cuando era administrada directamente al torrente sanguíneo. En efecto, la administración de glucosa endovenosa no estimula tanto la liberación de insulina como si está se administra vía oral: a iguales niveles de glucemia, se alcanzan distintos niveles de insulina, según por dónde “llega” la glucosa.

La explicación no podía depender solamente de la glucemia, sino que debía existir algún mecanismo adicional proveniente del tracto gastrointestinal.

Aquella observación terminó dando origen a uno de los conceptos más importantes de la endocrinología moderna: el efecto incretina.

Actualmente se estima que entre el 50 y el 70 % de la secreción fisiológica de insulina luego de una comida depende de señales hormonales originadas en el intestino.

El intestino dejaba así de ser interpretado únicamente como un órgano digestivo para transformarse también en un órgano endocrino capaz de coordinar respuestas metabólicas complejas.

La búsqueda de las moléculas responsables de ese fenómeno conduciría directamente al descubrimiento del GIP.

La primera incretina de la historia

En 1969, John Brown y colaboradores aislaron desde intestino delgado una molécula que inicialmente parecía inhibir la secreción ácida gástrica. Por esa razón fue denominada gastric inhibitory polypeptide (GIP).

La denominación parecía adecuada para el conocimiento disponible en ese momento. Sin embargo, los años siguientes demostraron que aquella función representaba apenas una parte menor de su fisiología.

Lo verdaderamente importante era otra cosa: la nueva hormona poseía una extraordinaria capacidad para potenciar la secreción de insulina cuando la glucosa estaba elevada.

Aquello llevó a reinterpretar su función biológica: la sigla GIP se conservó, pero el significado cambió.

Pasó a denominarse glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).

El GIP se convirtió así en la primera incretina identificada. La expectativa inicial fue enorme: si una hormona intestinal participaba de manera tan importante en la regulación fisiológica de la glucemia, parecía razonable imaginar aplicaciones terapéuticas para diabetes.

Sin embargo, la historia tomaría un camino distinto.

Un problema que alejó la investigación del GIP

A medida que avanzaron los estudios clínicos, comenzó a observarse una dificultad importante: en individuos sanos, el GIP era uno de los estímulos fisiológicos más potentes para la secreción de insulina, pero en pacientes con diabetes tipo 2 esa respuesta aparecía marcadamente reducida.

La observación fue tan consistente que durante años predominó la idea de que existía una especie de resistencia funcional al GIP.

La hormona seguía circulando, pero gran parte de su capacidad insulinotrópica parecía haberse perdido.

Mientras tanto, otra incretina comenzaba a mostrar resultados mucho más prometedores: el GLP-1.

A diferencia del GIP, sus efectos permanecían relativamente conservados incluso en presencia de diabetes tipo 2. Aquella diferencia tuvo enormes consecuencias.

Durante las décadas siguientes, gran parte del desarrollo farmacológico se concentró casi exclusivamente en GLP-1.

La aparición de exenatida, liraglutida, semaglutida y posteriormente otros agonistas del receptor GLP-1 terminó consolidando esa estrategia. Así el GIP quedó relegado.

Durante años fue considerado una molécula fisiológicamente interesante, pero terapéuticamente poco atractiva.

La sorpresa comenzó fuera del páncreas

Uno de los grandes cambios conceptuales surgió cuando los investigadores comenzaron a estudiar la distribución del receptor GIPR en distintos tejidos.

Durante mucho tiempo se asumió que el principal papel del GIP ocurría en el páncreas. Sin embargo, los hallazgos comenzaron a desafiar esa visión.

El receptor apareció en múltiples órganos y sistemas. Se encontró su expresión en regiones específicas del sistema nervioso central, tejido adiposo blanco, tejido adiposo marrón, corazón, vasos sanguíneos, hueso y diversas poblaciones celulares relacionadas con inflamación e inmunidad.

La consecuencia conceptual fue enorme: el GIP ya no podía interpretarse simplemente como una hormona destinada a estimular la secreción de insulina.

Comenzaba a emerger una visión completamente distinta: una señal endocrina capaz de coordinar múltiples aspectos del metabolismo energético.

El cerebro cambió la historia

Quizás ninguna línea de investigación haya transformado tanto la comprensión moderna del GIP como la neurobiología. Durante años predominó la idea de que el GIP podía favorecer el aumento de peso corporal.

Parte de esa hipótesis surgió de sus efectos sobre tejido adiposo y de observaciones realizadas en modelos metabólicos específicos.

Sin embargo, diversos estudios comenzaron a mostrar algo inesperado: la activación farmacológica prolongada del receptor GIP podía reducir el apetito y disminuir el peso corporal.

Aquellos resultados parecían contradictorios: ¿cómo podía una hormona considerada potencialmente obesogénica participar en una estrategia terapéutica contra la obesidad?

La respuesta comenzó a aparecer cuando distintos grupos demostraron que neuronas específicas del sistema nervioso central expresaban receptores GIPR y participaban activamente en el control de la conducta alimentaria.

Posteriormente, estudios publicados en Nature Metabolism mostraron que parte importante de los efectos adelgazantes de agonistas GIP depende de neuronas GABAérgicas específicas. Cuando el receptor desaparece experimentalmente en esas neuronas, gran parte de la pérdida de peso inducida por agonistas GIP se pierde (4).

Aquellos hallazgos modificaron profundamente el paradigma previo.

Un aparente contrasentido que desconcertó a la comunidad científica

Pocas discusiones científicas fueron tan intensas durante los últimos años como la relacionada con el papel metabólico del GIP. La razón era simple: distintos estudios parecían mostrar resultados opuestos.

Algunos sugerían beneficios metabólicos mediante bloqueo del receptor. Otros observaban mejoras utilizando agonistas.

A primera vista, ambos resultados parecían incompatibles. Sin embargo, la señalización del receptor GIP es mucho más compleja de lo que inicialmente se suponía.

Los efectos pueden variar según el tejido estudiado, el contexto metabólico, la duración de la exposición y las vías intracelulares específicas activadas por cada molécula.

Este fenómeno forma parte de un concepto moderno denominado “biased signaling” o señalización sesgada.

No todos los agonistas producen exactamente la misma respuesta biológica. Dos compuestos capaces de unirse al mismo receptor pueden activar circuitos celulares diferentes y generar consecuencias fisiológicas distintas.

Actualmente esta área constituye una de las fronteras más activas de investigación farmacológica.

Tirzepatida obligó a replantear décadas de fisiología

El verdadero cambio de paradigma llegó con tirzepatida. Cuando comenzaron los primeros estudios clínicos, pocos investigadores imaginaban la magnitud de los resultados que terminarían observándose.

La combinación de agonismo GIP y GLP-1 produjo reducciones de hemoglobina glicosilada y pérdidas de peso que superaban ampliamente muchos tratamientos disponibles hasta ese momento.

En algunos participantes con obesidad, las reducciones promedio de peso se aproximaron al 20 % del peso corporal inicial.

Aquellos resultados obligaron a revisar muchas ideas históricas. Si la activación farmacológica del receptor GIP contribuía a semejante eficacia clínica, entonces el papel fisiológico de esta hormona era claramente más complejo de lo que se había supuesto durante décadas.

Existen múltiples hipótesis potenciales. Entre ellas aparecen acciones complementarias sobre circuitos de saciedad, regulación del metabolismo adiposo, mejoría de sensibilidad insulínica, efectos centrales sobre conducta alimentaria y posibles beneficios sobre tolerabilidad gastrointestinal cuando se combina con agonismo GLP-1 (1).

Probablemente la respuesta definitiva involucre varios mecanismos actuando simultáneamente.

Mucho más que glucemia y peso corporal

Uno de los aspectos más interesantes es la amplitud de sistemas biológicos potencialmente influenciados por la señalización GIP.

Existe evidencia experimental que vincula al GIP con el metabolismo óseo, la función cardiovascular, la inflamación y el inmunometabolismo.

En el hueso, distintos trabajos sugieren efectos sobre remodelado esquelético y regulación de la resorción ósea.

En el sistema cardiovascular, la presencia de receptores GIPR en los tejidos cardíacos y vasculares ha impulsado investigaciones sobre los posibles efectos en la inflamación vascular y la función endotelial.

Por otra parte, la interacción entre señalización GIP e inflamación asociada a la obesidad representa una de las áreas emergentes más interesantes.

También existe evidencia experimental que sugiere que el GIP puede modular las respuestas inflamatorias y la actividad macrofágica en determinados contextos metabólicos.

Aunque muchas de estas líneas todavía requieren validación clínica definitiva, reflejan la enorme expansión conceptual que experimentó esta hormona durante los últimos años.

Las conclusiones: ¿qué nos deja esta revisión?

La revisión de Müller y colaboradores representa probablemente el análisis más completo disponible actualmente sobre biología del GIP.

Su principal aporte consiste en mostrar que gran parte de las ideas históricas sobre esta hormona eran insuficientes para explicar la complejidad real de su fisiología.

El GIP ya no puede interpretarse únicamente como una incretina pancreática.

Actualmente aparece como una señal endocrina con efectos distribuidos en múltiples órganos y sistemas, incluyendo cerebro, tejido adiposo, sistema cardiovascular, hueso y el inmunometabolismo.

La aparición de agonistas duales GIP/GLP-1 transformó además el interés clínico por esta vía biológica.

Lo que durante años pareció una hormona secundaria terminó convirtiéndose en uno de los pilares conceptuales de la nueva farmacología metabólica.

Y quizás el aspecto más interesante sea que muchas preguntas permanecen abiertas.

Todavía no comprendemos completamente por qué el agonismo GIP potencia de manera tan marcada los efectos de GLP-1, cuáles son exactamente los circuitos neuronales responsables de esos beneficios ni qué papel desempeñan los distintos tejidos periféricos en la respuesta clínica observada.

Lo que sí parece claro es que la historia científica del GIP está lejos de haber terminado. Más bien, todo indica que recién está entrando en su etapa más importante.