De un estereotipo cultural a una pregunta científica

La idea de que los hombres “sobreactúan” frente a una gripe tiene raíces culturales profundas. Sin embargo, cuando los científicos comenzaron a estudiar sistemáticamente las diferencias biológicas entre los sexos, descubrieron que la pregunta merecía una investigación más seria.

El interés moderno por este tema ganó notoriedad en 2017, cuando una revisión publicada en British Medical Journal (BMJ) examinó la evidencia disponible sobre diferencias por sexo en influenza y otras infecciones respiratorias (1). La conclusión no era que los hombres sufrieran necesariamente más, sino que las diferencias biológicas entre sexos podían influir en la susceptibilidad a las infecciones, la intensidad de la respuesta inmune y, potencialmente, la experiencia subjetiva de la enfermedad.

Lo cierto es que la medicina había tardado mucho tiempo en plantearse estas preguntas. Hasta principios de la década de 1990, una gran parte de los ensayos clínicos incluía predominantemente hombres.

En numerosos estudios experimentales incluso se utilizaban exclusivamente animales machos para evitar la complejidad asociada a las fluctuaciones hormonales femeninas. Como consecuencia, durante décadas se asumió que los resultados obtenidos en hombres eran aplicables a toda la población.

Recién a partir de los años 90, impulsados por cambios regulatorios y por una creciente conciencia sobre la importancia del sexo biológico en la investigación, comenzaron a acumularse datos que mostraban diferencias relevantes en farmacología, enfermedades cardiovasculares, neurología, metabolismo e inmunología.

Hoy, el sexo biológico es considerado una variable fundamental en investigación biomédica.

Hombres y mujeres: un sistema inmune diferente

En 2016 se publicó en Nature Reviews Immunology (2) una revisión, elaborada por especialistas de Estados Unidos y Australia. Esta sintetizó décadas de investigación experimental y clínica, y llegó a una conclusión contundente: hombres y mujeres difieren de manera consistente tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa.

Las mujeres suelen desarrollar respuestas inmunológicas más intensas frente a virus, bacterias y vacunas: diversos estudios mostraron una mayor producción de anticuerpos, una activación más eficiente de linfocitos B y respuestas celulares más robustas mediadas por linfocitos T. Estas diferencias aparecen después de la pubertad y sugieren un papel importante de las hormonas sexuales en la regulación de la inmunidad.

La magnitud del fenómeno queda reflejada en las enfermedades autoinmunes: aproximadamente el 80% de los pacientes con patologías autoinmunes son mujeres (2). En el lupus eritematoso sistémico la relación mujer: hombre alcanza cerca de 9:1, mientras que en el síndrome de Sjögren puede superar 10:1. Para los inmunólogos, estos números constituyen una de las demostraciones más claras de que el sistema inmune femenino tiende a ser más reactivo.

Pero las hormonas son solo una parte de la explicación.

Durante los últimos años también se comprendió mejor el papel del cromosoma X. Este cromosoma contiene una cantidad extraordinaria de genes relacionados con la regulación inmunológica.

Como las mujeres poseen 2 copias, algunas vías inmunes pueden expresarse de manera diferente respecto de los hombres, incluso después de la inactivación parcial de uno de los cromosomas X.

Uno de los ejemplos más estudiados es el receptor TLR7, fundamental para detectar el ARN viral. Este receptor participa en la respuesta temprana frente a numerosos virus respiratorios.

Durante la pandemia de COVID-19 se identificaron mutaciones de TLR7 asociadas a formas graves de enfermedad, particularmente en hombres jóvenes previamente sanos, lo que reforzó la idea de que las diferencias genéticas vinculadas al sexo pueden tener consecuencias clínicas concretas (3).

Las hormonas sexuales también desempeñan un papel central: los estrógenos favorecen múltiples mecanismos antivirales y estimulan la producción de anticuerpos, mientras que la testosterona suele ejercer efectos inmunomoduladores más atenuantes.

Una investigación publicada en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) analizó la respuesta a la vacuna antigripal en 87 adultos sanos y encontró que los hombres con niveles más elevados de testosterona desarrollaban respuestas humorales significativamente menores tras la vacunación (4). Los autores observaron además una mayor expresión de genes relacionados con regulación negativa de la respuesta inmune, sugiriendo que la testosterona podría modular la intensidad de la respuesta inmunológica.

Los números: cuando las diferencias se observan a escala poblacional

Las diferencias inmunológicas no son solamente un hallazgo de laboratorio. También aparecen cuando se observan poblaciones enteras.

Diversos análisis epidemiológicos mostraron que los hombres presentan mayor susceptibilidad o peor evolución en múltiples enfermedades infecciosas.

En tuberculosis, por ejemplo, los hombres representan aproximadamente el 56% de los casos notificados globalmente cada año y la incidencia es alrededor de 1.8 veces superior a la observada en mujeres adultas (5).

En hepatitis B crónica, la progresión hacia cirrosis y carcinoma hepatocelular ocurre con mayor frecuencia en hombres.

Diferencias similares fueron observadas en diversas infecciones virales, incluyendo hepatitis C y VIH.

La pandemia de COVID-19 proporcionó probablemente la evidencia más contundente. Durante los primeros meses de 2020 comenzaron a acumularse reportes provenientes de China, Italia, España, Reino Unido y Estados Unidos que mostraban un patrón repetido: los hombres morían con mayor frecuencia.

Un metaanálisis que reunió información de 39 estudios y 77.932 pacientes encontró que los hombres presentaban un riesgo significativamente superior de desarrollar enfermedad grave y de fallecer por COVID-19 (6).

En numerosos países, entre el 55 y el 65% de las muertes registradas durante las primeras olas correspondieron a hombres.

Posteriormente, una investigación publicada en Nature por un grupo de la Universidad de Yale aportó una posible explicación biológica (7). Los investigadores analizaron muestras inmunológicas seriadas de pacientes hospitalizados y observaron que los hombres desarrollaban respuestas de linfocitos T menos eficientes, particularmente a medida que aumentaba la edad. Las mujeres, en cambio, mostraban respuestas celulares más robustas y sostenidas.

Los hallazgos reforzaron la idea de que las diferencias observadas en la práctica clínica no podían explicarse únicamente por factores conductuales o sociales.

Cuando el sistema inmune “conversa” con el cerebro

Sin embargo, comprender por qué hombres y mujeres responden de manera diferente a una infección no alcanza para responder la pregunta original.

La cuestión central sigue siendo otra: ¿por qué algunas personas parecen sentirse mucho peor que otras durante una enfermedad febril?

La respuesta nos lleva la neuroinmunología.

Cuando pensamos en la fiebre solemos imaginar simplemente un aumento de la temperatura corporal. En realidad, la fiebre es apenas una manifestación visible de un proceso mucho más complejo.

Cuando un virus invade el organismo, células inmunológicas como los macrófagos y las células dendríticas liberan citocinas inflamatorias, entre ellas interleucina-1 beta (IL-1β), interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Estas moléculas viajan a través de la circulación y alcanzan regiones específicas del cerebro, particularmente el hipotálamo.

Allí modifican el punto de ajuste térmico corporal y desencadenan el aumento de temperatura que conocemos como fiebre.

Pero el proceso no termina ahí: las mismas señales inflamatorias también activan circuitos neuronales que producen fatiga, somnolencia, pérdida del apetito, disminución de la motivación, menor interacción social y deterioro transitorio de la concentración.

Este conjunto de cambios recibe el nombre de “sickness behavior” y constituye una respuesta biológica altamente conservada desde el punto de vista evolutivo.

En otras palabras, sentirse agotado durante una gripe no es una falla del organismo: es una estrategia adaptativa diseñada para conservar energía y redirigir recursos metabólicos hacia la respuesta inmune.

Durante los últimos años, diversos estudios sugirieron que hombres y mujeres podrían diferir no sólo en la producción de citocinas, sino también en la forma en que el sistema nervioso interpreta esas señales inflamatorias. Sin embargo, esta área continúa siendo objeto de intensa investigación y todavía existen muchas preguntas abiertas.

La percepción del dolor, la temperatura y la enfermedad

Otro elemento importante es la percepción sensorial.

Una revisión publicada en la revista Pain analizó décadas de investigaciones experimentales y encontró que las mujeres presentan, en promedio, umbrales más bajos frente a diversos estímulos dolorosos, incluyendo calor, frío y presión mecánica (8).

Además, múltiples síndromes dolorosos crónicos son más frecuentes en mujeres.

Paradójicamente, estos hallazgos no permiten concluir que las mujeres experimenten necesariamente una infección como más grave.

La experiencia subjetiva de enfermedad depende simultáneamente de la intensidad de la respuesta inflamatoria, la sensibilidad neuronal, factores psicológicos, experiencias previas y condicionantes socioculturales.

Por eso, 2 personas con exactamente la misma temperatura corporal pueden describir sensaciones completamente diferentes.

La fiebre es un fenómeno biológico objetivo. El sufrimiento asociado a ella es una experiencia subjetiva mucho más compleja.

Las vacunas como un experimento natural

Las vacunas ofrecen otra ventana para observar estas diferencias.

Diversos estudios demostraron que las mujeres suelen desarrollar respuestas humorales más intensas frente a la vacunación antigripal, alcanzando en algunos casos títulos de anticuerpos significativamente superiores a los observados en hombres para una misma dosis antigénica (2).

Sin embargo, esa mayor inmunogenicidad tiene una contracara: las mujeres también reportan con mayor frecuencia efectos adversos transitorios como fiebre, cefalea, mialgias y malestar general.

Durante los primeros meses de la campaña de vacunación contra COVID-19 en Estados Unidos, aproximadamente el 79% de los eventos adversos notificados provinieron de mujeres (9).

Aunque múltiples factores pueden contribuir a esta diferencia, una explicación ampliamente aceptada es que una respuesta inmune más intensa genera también una mayor frecuencia de síntomas inflamatorios transitorios.

Entonces, ¿existe realmente la “gripe masculina”?

La respuesta probablemente decepcione tanto a defensores como a detractores del concepto.

La evidencia científica actual no demuestra que los hombres exageren sistemáticamente los síntomas de una infección respiratoria. Tampoco demuestra que sufran inevitablemente más que las mujeres.

Hombres y mujeres poseen sistemas inmunológicos diferentes, regulados por hormonas, cromosomas y mecanismos moleculares complejos.

También sabemos que la experiencia subjetiva de enfermedad surge de una sofisticada interacción entre sistema inmune y sistema nervioso.

Quizás la verdadera enseñanza de la llamada “man flu” sea que el estereotipo estaba formulando la pregunta equivocada.

La cuestión no es quién exagera más los síntomas. La cuestión es comprender por qué 2 organismos biológicamente distintos pueden responder de manera diferente frente al mismo virus.

Conclusiones: ¿qué nos deja esta revisión?

Las investigaciones realizadas durante las últimas 2 décadas transformaron profundamente nuestra comprensión de las diferencias biológicas entre hombres y mujeres.

Hoy sabemos que el sexo biológico influye en la susceptibilidad a infecciones, la intensidad de la respuesta inmune, la eficacia de las vacunas y la evolución clínica de numerosas enfermedades.

La pregunta sobre quién sufre más cuando tiene fiebre sigue sin una respuesta definitiva. Sin embargo, la evidencia disponible muestra que hombres y mujeres utilizan estrategias inmunológicas diferentes para enfrentar a los microorganismos.