De marcador de hierro a un protagonista de la inflamación

Existen pocos análisis de laboratorio tan incorporados a la práctica clínica cotidiana como la ferritina: todos los días se solicita para estudiar anemias, evaluar ferropenia o investigar posibles trastornos del metabolismo del hierro.

Durante décadas, su interpretación parecía relativamente sencilla: una ferritina baja sugería agotamiento de los depósitos corporales de hierro, mientras que una ferritina elevada orientaba hacia sobrecarga férrica o, en algunos casos, enfermedad hepática.

Sin embargo, a medida que se comenzaron a comprender mejor los mecanismos de la respuesta inmunitaria, esa explicación resultó insuficiente.

Repetidamente se fueron observando situaciones difíciles de interpretar con el paradigma tradicional:

• Pacientes con infecciones graves desarrollaban ferritinas elevadas sin evidencia de hemocromatosis.
• Personas con artritis reumatoidea activa presentaban anemia e hierro sérico bajo pese a tener ferritinas normales o elevadas.
• Lo mismo ocurría en pacientes con cáncer, lupus eritematoso sistémico, insuficiencia renal crónica o enfermedad hepática avanzada.

La pregunta era inevitable: si la ferritina reflejaba únicamente las reservas de hierro, ¿por qué aumentaba en enfermedades tan diferentes?

La respuesta obligó a replantear buena parte de lo que se sabía sobre esta proteína.

Actualmente se reconoce que la ferritina es mucho más que un marcador de depósitos férricos. También es una proteína de fase aguda, estrechamente vinculada con la inflamación sistémica, la inmunidad innata y los mecanismos de defensa del huésped (1).

Comprender esta transformación conceptual permite interpretar de manera mucho más precisa uno de los biomarcadores más utilizados.

La paradoja del hierro: indispensable para la vida, pero potencialmente tóxico para las células

Para entender el papel de la ferritina es necesario detenerse primero en el hierro.

Pocas moléculas son tan importantes para la biología humana. El hierro participa en el transporte de oxígeno mediante la hemoglobina, interviene en la respiración mitocondrial, forma parte de numerosas enzimas y resulta indispensable para la síntesis de ADN y la proliferación celular.

Un adulto sano contiene aproximadamente entre 3 y 4 gramos de hierro corporal total.

Cerca del 65 % se encuentra incorporado a la hemoglobina de los eritrocitos, mientras que el resto se distribuye entre hígado, bazo, médula ósea y otros tejidos (2).

Sin embargo, el hierro presenta una característica particular: cuando permanece libre puede transformarse en una molécula peligrosa.

A través de las reacciones de Fenton y Haber-Weiss, el hierro cataliza la formación de radicales hidroxilo, una de las especies reactivas de oxígeno más agresivas conocidas. Estas moléculas pueden dañar proteínas, membranas celulares, mitocondrias y ADN (1).

La evolución resolvió este problema desarrollando sistemas altamente eficientes para transportar y almacenar hierro.

• La transferrina se encarga de transportarlo en el plasma.
• La ferritina se ocupa de almacenarlo de forma segura dentro de las células.

Durante mucho tiempo se creyó que allí terminaba la historia. Pero la biología tenía otros planes.

Una caja fuerte molecular capaz de almacenar miles de átomos de hierro

Desde el punto de vista estructural, la ferritina es una proteína extraordinariamente sofisticada.

Está formada por 24 subunidades organizadas en una estructura esférica hueca que actúa como una verdadera caja fuerte molecular.

En su interior puede almacenar hasta aproximadamente 4.500 átomos de hierro en forma estable y no tóxica (1).

Esta capacidad resulta fundamental para proteger a las células del daño oxidativo.

Sin embargo, la ferritina no es una molécula uniforme.

Existen 2 tipos principales de subunidades:

• Ferritina H —heavy chain o cadena pesada—: tiene actividad ferroxidasa, lo que permite convertir hierro ferroso (Fe²⁺) en hierro férrico (Fe³⁺), una condición necesaria para su almacenamiento.
• Ferritina L —light chain o cadena liviana—: favorece la estabilidad del núcleo mineral donde se deposita el hierro.

La proporción entre ambas cadenas varía según el tejido:

• Órganos con elevada actividad metabólica, como corazón y cerebro, presentan mayores cantidades de ferritina H.
• Órganos con una función más de depósito, como el hígado y el bazo, contienen una proporción relativamente superior de ferritina L (1).

Aunque durante años estas diferencias parecieron tener interés exclusivamente bioquímico, actualmente existe evidencia que sugiere que podrían influir en algunas funciones inmunológicas de la ferritina.

Cuando una infección se transforma en una batalla por el hierro

La comprensión moderna de la ferritina comenzó a desarrollarse cuando los investigadores dejaron de mirar exclusivamente al huésped y empezaron a observar también las necesidades metabólicas de los microorganismos.

Al igual que los seres humanos, bacterias, hongos y numerosos parásitos necesitan hierro para sobrevivir.

Sin hierro no pueden sintetizar ADN, producir energía ni multiplicarse de manera eficiente.

Durante una infección, el hierro se transforma en un recurso estratégico.

Desde una perspectiva evolutiva, permitir que los microorganismos accedan libremente al hierro equivale a proporcionarles combustible.

Por ese motivo, el organismo desarrolló mecanismos destinados a restringir su disponibilidad.

Este fenómeno se conoce actualmente como inmunidad nutricional.

El concepto fue adquiriendo relevancia durante las últimas décadas y representa uno de los cambios más importantes en la comprensión de la interacción entre metabolismo e inmunidad.

Cuando aparece una infección o una inflamación sistémica significativa, el organismo pone en marcha una serie de mecanismos coordinados destinados a retirar hierro de la circulación:

• El hierro sérico disminuye.
• La absorción intestinal se reduce.
• Los macrófagos retienen hierro en su interior.
• La ferritina aumenta.

Lo que inicialmente parecía una alteración metabólica inespecífica comenzó a entenderse como una sofisticada estrategia defensiva (1).

La interleucina 6 y el vínculo entre inflamación y ferritina

La respuesta inflamatoria está regulada por una compleja red de citocinas.

Entre ellas, pocas adquirieron tanta relevancia clínica como la interleucina 6 (IL-6).

Mucho antes de la pandemia de COVID-19, la IL-6 ya era reconocida como uno de los principales reguladores del metabolismo del hierro.

Cuando una infección o una agresión tisular desencadena inflamación, los niveles de IL-6 aumentan rápidamente.

Esta citocina estimula la síntesis de ferritina en hepatocitos, macrófagos y otras células inmunitarias (1).

Como consecuencia, el hierro es capturado y almacenado dentro de compartimentos celulares relativamente seguros.

La ferritina comienza entonces a comportarse como un verdadero reactante de fase aguda.

Sin embargo, la IL-6 no actúa sola. Su efecto más importante probablemente sea la estimulación de una hormona que cada vez conocemos más: la hepcidina.

Hepcidina: la molécula que cambió la interpretación de la anemia inflamatoria

Pocas veces una sola molécula logra explicar observaciones clínicas que permanecieron sin respuesta durante décadas.

Eso fue exactamente lo que ocurrió con la hepcidina.

Identificada a comienzos del siglo XXI, la hepcidina es actualmente considerada el principal regulador del metabolismo del hierro (2).

Su acción se ejerce sobre la ferroportina, una proteína presente en enterocitos, macrófagos y hepatocitos encargada de exportar hierro hacia la circulación.

Cuando la hepcidina aumenta, la ferroportina es internalizada y degradada.

Como consecuencia:

• Disminuye la absorción intestinal de hierro.
• Disminuye la liberación de hierro desde los depósitos corporales.
• Disminuye el hierro sérico.

La inflamación induce este mecanismo principalmente a través de IL-6.

Desde el punto de vista inmunológico, la lógica es impecable: menos hierro circulante significa menos recursos disponibles para los microorganismos invasores.

Pero esta respuesta defensiva tiene consecuencias clínicas importantes.

Nota: ¿Puede medirse la hepcidina en la práctica clínica?

A pesar de haberse transformado en el principal regulador conocido del metabolismo del hierro, la hepcidina todavía no forma parte de los estudios de laboratorio de rutina.

Su determinación es posible mediante técnicas especializadas, como inmunoensayos o espectrometría de masas, pero la falta de estandarización internacional, la variabilidad entre métodos analíticos y la ausencia de valores de referencia universalmente aceptados han limitado su incorporación a la práctica cotidiana.

En la práctica evaluamos la actividad biológica de la hepcidina de manera indirecta.

La combinación de proteína C reactiva elevada, hierro sérico bajo, saturación de transferrina disminuida y ferritina normal o elevada constituye, en esencia, la expresión bioquímica de una hepcidina aumentada.

Diversos expertos consideran que la hepcidina podría convertirse en el futuro en un biomarcador clínico de gran relevancia para distinguir entre ferropenia absoluta, déficit funcional de hierro y anemia inflamatoria, aunque por el momento su utilidad permanece principalmente restringida al ámbito de la investigación y a centros especializados (2).

La anemia de la inflamación: una de las anemias más frecuentes del mundo

La denominada anemia de la inflamación o anemia de las enfermedades crónicas constituye actualmente una de las causas más frecuentes de anemia en pacientes hospitalizados y ambulatorios.

Se observa con frecuencia en entidades como artritis reumatoidea, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer, infecciones crónicas, insuficiencia renal crónica y numerosas enfermedades autoinmunes (2).

Durante años resultó difícil comprender por qué estos pacientes presentaban hierro sérico bajo pese a tener depósitos relativamente conservados.

La explicación surge precisamente de la interacción entre hepcidina y ferritina: el hierro permanece atrapado dentro de macrófagos y hepatocitos.

No desaparece del organismo. Simplemente deja de estar disponible para la médula ósea.

Por ese motivo, muchos expertos prefieren hablar de déficit funcional de hierro.

Una ferritina normal o elevada no excluye ferropenia funcional cuando existe inflamación concomitante.

De hecho, una parte considerable de los errores diagnósticos en la evaluación de anemias surge precisamente de interpretar la ferritina sin considerar el contexto inflamatorio.

Obesidad, hígado e inflamación: las nuevas causas de hiperferritinemia

A medida que la ferritina comenzó a interpretarse como marcador inflamatorio, se hizo evidente que numerosas enfermedades metabólicas podían explicar elevaciones persistentes de sus niveles séricos.

La obesidad es uno de los mejores ejemplos.

Actualmente se reconoce que el tejido adiposo funciona como un órgano endocrino activo capaz de producir múltiples citocinas inflamatorias.

Los adipocitos hipertrofiados y los macrófagos infiltrantes secretan IL-6, TNF-α y otras moléculas proinflamatorias que estimulan la síntesis de ferritina (3).

Como consecuencia, muchos pacientes con obesidad presentan hiperferritinemia leve o moderada sin evidencia de sobrecarga de hierro.

Algo similar ocurre con el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.

La enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica constituye otro escenario frecuente.

El hígado es uno de los principales órganos de almacenamiento de ferritina. Cuando existe inflamación o lesión hepatocelular, parte de la ferritina intracelular puede liberarse hacia la circulación.

Por ese motivo, las hepatopatías representan una de las causas más frecuentes de ferritina elevada observadas en la práctica clínica cotidiana (3).

Una nueva forma de interpretar la ferritina

En menos de 3 décadas, la ferritina pasó de ser un simple marcador de depósitos de hierro a convertirse en un biomarcador capaz de reflejar procesos inmunológicos complejos.

Hoy sabemos que una ferritina elevada puede ser la expresión de mecanismos defensivos destinados a secuestrar hierro, limitar la proliferación microbiana y modular la respuesta inflamatoria.

También sabemos que la mayoría de las hiperferritinemias observadas en hospitales y consultorios no obedecen a sobrecarga férrica.

Sin embargo, existe un escenario todavía más llamativo.

Algunas enfermedades son capaces de elevar la ferritina no unos cientos, sino miles o incluso decenas de miles de ng/mL por encima de los valores habituales.

En esos casos, la ferritina deja de ser simplemente un reactante de fase aguda y se transforma en una de las pistas diagnósticas más importantes de la medicina interna moderna.

Esa es la historia que abordaremos en la segunda parte de esta revisión.