Un problema sanitario que continúa creciendo

El adenocarcinoma ductal de páncreas representa uno de los mayores desafíos de la oncología. Aunque su incidencia es muy inferior a la del cáncer de pulmón, mama, próstata o colon, su impacto sanitario es desproporcionadamente elevado debido a una letalidad extraordinaria.

Pocas neoplasias muestran una relación tan estrecha entre incidencia y mortalidad.

En la práctica, la mayoría de los pacientes fallece como consecuencia de la enfermedad pocos años después del diagnóstico.

Según las estimaciones más recientes de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC), cada año se diagnostican en el mundo más de medio millón de nuevos casos de cáncer de páncreas y se producen aproximadamente 470.000 muertes (1).

Estas cifras lo ubican entre las principales causas de muerte por cáncer a nivel global y reflejan la escasa mejoría observada durante las últimas décadas en comparación con otros tumores sólidos.

Las proyecciones epidemiológicas son preocupantes: el cáncer de páncreas podría convertirse en la segunda causa de muerte por cáncer en varios países occidentales durante las próximas décadas.

El envejecimiento de la población, la creciente prevalencia de obesidad, diabetes tipo 2, tabaquismo y enfermedad metabólica hacen prever que la carga de esta enfermedad continuará aumentando (2).

El pronóstico continúa siendo desfavorable por múltiples razones.

La enfermedad suele permanecer asintomática durante gran parte de su evolución y, cuando aparecen manifestaciones clínicas, frecuentemente existe compromiso vascular o enfermedad metastásica que impide un tratamiento quirúrgico curativo.

Más de la mitad de los pacientes presenta metástasis al momento del diagnóstico y menos del 20 % reúne criterios para una resección potencialmente curativa.

Incluso entre quienes son sometidos a cirugía, la recurrencia es frecuente.

Como consecuencia, la supervivencia global a 5 años continúa siendo baja y, en pacientes con enfermedad metastásica, la mediana de supervivencia rara vez supera los 12 meses aun utilizando los esquemas terapéuticos más activos disponibles.

Durante los últimos años, tratamientos como FOLFIRINOX modificado o la combinación de gemcitabina y nab-paclitaxel consiguieron prolongar modestamente la supervivencia en primera línea.

Una vez producida la progresión, las alternativas terapéuticas disponibles ofrecían beneficios limitados y pocas lograban modificar de manera sustancial la historia natural de la enfermedad.

En ese contexto comenzó a consolidarse una estrategia que durante décadas parecía imposible: inhibir directamente la principal alteración molecular responsable del desarrollo del adenocarcinoma pancreático.

KRAS: un motor biológico del cáncer de páncreas

Desde el punto de vista molecular, el adenocarcinoma ductal de páncreas presenta una característica prácticamente única entre los tumores sólidos: más del 90 % alberga mutaciones activadoras del oncogén KRAS (3).

Estas alteraciones aparecen muy tempranamente durante la carcinogénesis y constituyen uno de los principales impulsores del crecimiento tumoral.

Entre las variantes más frecuentes predominan KRAS G12D, seguida por G12V y G12R.

La mutación G12C, ampliamente estudiada en cáncer de pulmón, representa solo una pequeña proporción de los casos de cáncer pancreático.

En condiciones normales, la proteína RAS funciona como un interruptor molecular que alterna entre un estado inactivo unido a GDP y un estado activo unido a GTP.

La activación fisiológica ocurre luego de la estimulación de distintos receptores de membrana y permite transmitir señales hacia múltiples vías intracelulares encargadas de regular proliferación, diferenciación, metabolismo y supervivencia celular.

Las mutaciones activadoras alteran este mecanismo de regulación y mantienen la proteína permanentemente activa.

Como consecuencia, vías de señalización como RAF-MEK-ERK y PI3K-AKT permanecen estimuladas de manera continua, favoreciendo proliferación celular, angiogénesis, resistencia a la apoptosis, invasión y diseminación metastásica.

Además de impulsar directamente el crecimiento tumoral, KRAS contribuye a remodelar el microambiente del cáncer pancreático:

• Favorece una intensa reacción desmoplásica.
• Modifica el metabolismo celular.
• Promueve un entorno inmunosupresor que limita la eficacia de múltiples estrategias terapéuticas, incluida la inmunoterapia.

Un blanco considerado “imposible”

Durante más de 40 años, KRAS fue considerado uno de los grandes desafíos de la biología molecular aplicada al cáncer.

La proteína posee una superficie relativamente lisa, con escasos sitios aptos para la unión de pequeñas moléculas, y presenta una afinidad extremadamente elevada por GTP.

Estas características hicieron que numerosos intentos farmacológicos fracasaran y llevaron a catalogarla como un clásico ejemplo de “undruggable target”.

El escenario comenzó a cambiar hace pocos años con el desarrollo de inhibidores específicos contra KRAS G12C, que demostraron que era posible bloquear farmacológicamente determinadas variantes mutadas de RAS.

Sin embargo, el impacto sobre el cáncer de páncreas fue limitado porque esa mutación representa una minoría de los casos.

La enorme mayoría de los adenocarcinomas pancreáticos continúa dependiendo de variantes distintas para las cuales no existían tratamientos eficaces.

Esta limitación impulsó el desarrollo de una estrategia diferente: actuar no sobre una mutación específica, sino sobre el mecanismo común que mantiene activas múltiples proteínas RAS.

Daraxonrasib: una nueva estrategia para bloquear RAS

Daraxonrasib (RMC-6236) pertenece a una nueva familia de fármacos denominada inhibidores pan-RAS(ON).

A diferencia de los inhibidores dirigidos contra una única mutación, daraxonrasib busca bloquear múltiples variantes activas de RAS.

Daraxonrasib forma un complejo con la ciclofilina A que reconoce preferentemente la conformación activa de distintas proteínas RAS unidas a GTP e impide su interacción con los principales efectores intracelulares responsables de la señalización oncogénica.

Este mecanismo permite inhibir simultáneamente múltiples variantes mutadas de KRAS presentes en diferentes tumores sólidos, incluido el adenocarcinoma pancreático.

Los estudios preclínicos demostraron inhibición sostenida de la vía MAPK, reducción del crecimiento tumoral y actividad frente a diversas mutaciones de KRAS.

Los ensayos clínicos iniciales mostraron respuestas objetivas alentadoras y un perfil de seguridad aceptable en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Estos datos generaron suficiente evidencia para avanzar hacia un estudio confirmatorio de fase 3.

Ese estudio fue RASolute 302, cuyos resultados fueron publicados en The New England Journal of Medicine y presentados simultáneamente en la sesión plenaria de la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO).

El ensayo RASolute 302

RASolute 302 fue un ensayo internacional, multicéntrico, abierto y aleatorizado de fase 3 diseñado para comparar daraxonrasib con quimioterapia estándar en pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas metastásico previamente tratado (4).

Se incluyeron 500 pacientes con progresión luego de una única línea previa de tratamiento sistémico para enfermedad metastásica y un estado funcional que permitiera recibir una nueva línea terapéutica.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir daraxonrasib por vía oral o quimioterapia seleccionada por el investigador.

La quimioterapia fue elegida entre los esquemas aceptados como estándar en segunda línea.

La población estudiada reflejó la biología conocida del adenocarcinoma pancreático: el 91,8 % presentaba una variante RAS G12, que constituyó la población principal para el análisis de eficacia.

Los 2 objetivos primarios fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en pacientes con tumores RAS G12.

Como objetivos secundarios se evaluaron:

• La supervivencia libre de progresión en la población total.
• La tasa de respuesta objetiva.
• La duración de la respuesta.
• El control de enfermedad.
• La seguridad.
• Múltiples desenlaces informados directamente por los pacientes relacionados con dolor y calidad de vida.

La elección de la supervivencia global como desenlace principal constituye uno de los aspectos metodológicos más sólidos del estudio.

En una enfermedad con una expectativa de vida tan limitada, pocos resultados poseen mayor relevancia clínica que demostrar que un tratamiento logra prolongar la vida respecto del estándar disponible.

El resultado más duro: una mejoría de la supervivencia pocas veces observada en cáncer de páncreas

El RASolute 302 incluyó 500 pacientes, de los cuales 248 fueron asignados a recibir daraxonrasib y 252 a quimioterapia estándar.

El análisis principal se realizó sobre la población con tumores portadores de variantes RAS G12, que representó el 91,8 % de los participantes.

La mediana de seguimiento al momento del análisis fue de 8,5 meses.

El principal resultado del estudio fue una mejoría contundente de la supervivencia global.

En la población con tumores RAS G12, la mediana de supervivencia global fue de 13,2 meses con daraxonrasib frente a 6,6 meses con quimioterapia, con un hazard ratio (HR) de 0,40.

Esto equivale a una reducción relativa del 60 % en el riesgo de muerte (4).

Cuando se analizó la población total del ensayo, los resultados fueron prácticamente idénticos.

La mediana de supervivencia global alcanzó 13,2 meses con daraxonrasib frente a 6,7 meses con quimioterapia, nuevamente con un HR de 0,40.

En términos absolutos, el tratamiento permitió prolongar la supervivencia alrededor de 6 meses y medio, una diferencia excepcional en cáncer de páncreas metastásico.

Otro dato particularmente llamativo fue la supervivencia al año. Entre los pacientes con tumores RAS G12 permanecían vivos el 53,3 % de quienes recibieron daraxonrasib, frente al 18,7 % de aquellos tratados con quimioterapia.

El otro resultado: también aumentó el tiempo libre de progresión

El beneficio sobre la supervivencia global estuvo acompañado por una mejoría igualmente consistente de la supervivencia libre de progresión.

En la población RAS G12, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 7,3 meses con daraxonrasib frente a 3,5 meses con quimioterapia, con un HR de 0,45.

En la población total, las medianas fueron de 7,2 y 3,6 meses, respectivamente, con un HR de 0,49.

A los meses del inicio del tratamiento, el 58,7 % de los pacientes tratados con daraxonrasib permanecía libre de progresión, frente al 31,7 % del grupo control.

Una mayor actividad antitumoral

Daraxonrasib también mostró una actividad antitumoral claramente superior a la quimioterapia.

La tasa de respuesta objetiva en la población con tumores RAS G12 fue del 33,2 %, frente al 11,8 % observado con la quimioterapia.

En la población global, las tasas fueron del 31,6 % y 11,2 %, respectivamente.

Aproximadamente 1 de cada 3 pacientes tratados con daraxonrasib presentó una reducción tumoral objetiva según criterios RECIST.

Con la quimioterapia, esto ocurrió en aproximadamente 1 de cada 9 pacientes.

Además, la duración de las respuestas fue prolongada y el porcentaje de pacientes que logró controlar la enfermedad también resultó superior con el inhibidor pan-RAS(ON).

Estos resultados adquieren especial relevancia considerando la conocida resistencia biológica del adenocarcinoma pancreático.

Históricamente, la mayoría de los tratamientos dirigidos mostró una eficacia limitada en esta enfermedad.

Calidad de vida: vivir más y vivir mejor

Uno de los aspectos más interesantes del ensayo fue la incorporación de medidas de calidad de vida informadas directamente por los pacientes.

En la actualidad, los estudios oncológicos no solo buscan prolongar la supervivencia, sino también preservar la funcionalidad y el bienestar durante el tiempo ganado.

Daraxonrasib retrasó significativamente el deterioro relacionado con el dolor.

El tiempo mediano hasta el empeoramiento clínicamente relevante del dolor fue de 9,2 meses con daraxonrasib frente a 3,8 meses con quimioterapia, con un HR de 0,51.

Asimismo, el deterioro del estado global de salud y de la calidad de vida ocurrió más tardíamente en el grupo tratado con daraxonrasib: 5,7 meses frente a 2,6 meses, con un HR de 0,60.

Estos hallazgos resultan particularmente importantes en una enfermedad donde el dolor abdominal, la pérdida de peso, la anorexia, la astenia y el deterioro funcional constituyen una parte sustancial de la carga clínica.

Los beneficios observados sugieren que la prolongación de la supervivencia no ocurrió a expensas de una peor calidad de vida.

Un perfil de seguridad diferente al de la quimioterapia

Como ocurre con la mayoría de las terapias dirigidas, daraxonrasib presentó un perfil de toxicidad diferente al de la quimioterapia convencional.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior ocurrieron en el 43,6 % de los pacientes tratados con daraxonrasib y en el 57,5 % de quienes recibieron quimioterapia.

Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento se registraron en el 10,8 % y el 18,7 %, respectivamente.

Las toxicidades más características del inhibidor pan-RAS(ON) fueron dermatológicas y mucosas.

El exantema fue el evento adverso de grado 3 o mayor más frecuente, seguido por la estomatitis.

También se observaron alteraciones gastrointestinales y elevaciones de enzimas hepáticas, en la mayoría de los casos manejables mediante tratamiento sintomático, interrupciones temporarias o reducción de dosis.

En contraste, el grupo tratado con quimioterapia presentó con mayor frecuencia neutropenia, anemia y otras toxicidades hematológicas clásicas.

Solo el 1,2 % de los pacientes tratados con daraxonrasib interrumpió definitivamente la terapia por eventos adversos relacionados con el tratamiento.

En el grupo asignado a quimioterapia, la suspensión definitiva por eventos adversos relacionados con el tratamiento ocurrió en el 11,2 % de los pacientes.

En conjunto, estos resultados muestran que, aunque daraxonrasib no está exento de toxicidad, su perfil de seguridad parece más favorable y manejable que el de los esquemas citotóxicos utilizados habitualmente en segunda línea.

La combinación de mayor eficacia clínica y menor tasa de discontinuación constituye uno de los aspectos más relevantes del ensayo.

Esto explica gran parte del entusiasmo generado tras la presentación de estos resultados en ASCO y su publicación simultánea en The New England Journal of Medicine.

Un probable cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer de páncreas

Durante más de 4 décadas, KRAS fue considerado uno de los grandes fracasos de la farmacología oncológica.

A pesar de conocerse desde hace años que la mayoría de los adenocarcinomas pancreáticos dependen de la activación constitutiva de esta vía, los intentos por inhibirla habían resultado infructuosos.

La aparición de los inhibidores selectivos para KRAS G12C demostró que era posible bloquear farmacológicamente determinadas variantes de RAS.

Sin embargo, su impacto sobre el cáncer de páncreas fue necesariamente limitado debido a la baja frecuencia de esta mutación en esta enfermedad.

Daraxonrasib propone un enfoque diferente: en lugar de dirigirse contra una única variante molecular, actúa sobre múltiples proteínas RAS en su conformación activa, ampliando potencialmente el número de pacientes candidatos a beneficiarse del tratamiento.

RASolute 302 constituye el primer ensayo fase 3 que demuestra que una estrategia pan-RAS(ON) puede traducirse en un beneficio clínico significativo frente a la quimioterapia estándar.

¿Qué implicancias tiene para la práctica clínica?

Los resultados del RASolute 302 representan uno de los avances más importantes registrados en cáncer de páncreas durante los últimos años.

En una enfermedad donde históricamente las mejoras terapéuticas fueron graduales y modestas, demostrar una duplicación de la mediana de supervivencia global frente al estándar disponible constituye un hallazgo de enorme trascendencia.

Daraxonrasib no representa una cura para el adenocarcinoma pancreático metastásico.

La enfermedad continúa siendo altamente letal y la mayoría de los pacientes finalmente presenta progresión.

Sin embargo, el estudio demuestra que bloquear farmacológicamente la señalización de RAS ya no constituye una hipótesis experimental, sino una estrategia capaz de modificar de manera significativa la evolución clínica de estos pacientes.

Las conclusiones: ¿qué nos deja este estudio?

Durante décadas, el cáncer de páncreas fue considerado uno de los tumores más difíciles de tratar.

La combinación de un diagnóstico habitualmente tardío, una biología extremadamente agresiva y la ausencia de blancos terapéuticos eficaces limitó considerablemente los avances clínicos.

El ensayo RASolute 302 aporta una evidencia sólida de que esa realidad comienza a modificarse.

En pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas metastásico previamente tratado, daraxonrasib prolongó significativamente la supervivencia global, mejoró el control tumoral, retrasó la progresión de la enfermedad, preservó durante más tiempo la calidad de vida y presentó un perfil de seguridad favorable frente a la quimioterapia estándar.

Aunque será necesario confirmar estos resultados con un seguimiento más prolongado y definir su lugar dentro de la secuencia terapéutica, este estudio constituye uno de los avances más relevantes en cáncer pancreático de los últimos años.

La inhibición pan-RAS(ON) se consolida como una estrategia con potencial para cambiar el paradigma del tratamiento de esta enfermedad.