Obesidad: una epidemia global con múltiples desafíos

La obesidad constituye una de las principales amenazas de salud pública del siglo XXI. Según la Organización Mundial de la Salud, en 2023 más de 1.000 millones de personas en el mundo viven con obesidad:

• 650 millones adultos
• 340 millones adolescentes
• 39 millones niños

En Argentina, la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo 2019 reportó una prevalencia de obesidad del 25.4% en adultos, lo que significa que 1 de cada 4 argentinos presenta obesidad.

El aumento de la obesidad se traduce en un incremento paralelo en diabetes tipo 2, hipertensión arterial, enfermedad coronaria y ciertos cánceres.

En este contexto, los tratamientos farmacológicos recientes, particularmente los agonistas del receptor GLP-1, marcaron un antes y un después en el manejo clínico de la obesidad.

Agonistas GLP-1: eficacia probada, pero con un costo oculto

Ensayos clínicos como STEP-1 (semaglutida, NEJM 2021) y SURMOUNT-1 (tirzepatida, NEJM 2022) demostraron pérdidas de peso del 15-22% sostenidas a un año, superando ampliamente los fármacos previos.

Sin embargo, los análisis de composición corporal mediante DEXA en impedancia bioeléctrica mostraron que entre 25% y 40% de la pérdida total de peso corresponde a masa magra, especialmente músculo esquelético. Esta pérdida de masa magra va de la mano de toda pérdida sustancial de peso.

Esto representa un problema clínico porque:

• El músculo es clave en el metabolismo basal y en la sensibilidad a la insulina.
• La pérdida de músculo se asocia a fragilidad, caídas, sarcopenia y a un peor pronóstico cardiovascular.
• En adultos mayores, la pérdida de masa muscular puede acelerar la transición hacia la dependencia funcional.

De allí surge la pregunta: ¿es posible modular la pérdida de peso inducida por GLP-1 para favorecer la pérdida de grasa y reducir la pérdida de músculo?

La miostatina: el freno del músculo

La miostatina (también conocida como factor de diferenciación de crecimiento 8, GDF-8) es un miembro de la familia del TGF-β que limita el crecimiento muscular.

Su inhibición genética produce hipertrofia muscular en modelos animales (los “ratones Mighty Mouse” y razas bovinas con musculatura exagerada).

Bloquear la miostatina en humanos podría, en teoría, favorecer la preservación muscular en contextos de pérdida ponderal acelerada. De allí el desarrollo de trevogrumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la miostatina, por Regeneron Pharmaceuticals.

En el ensayo COURAGE, trevogrumab se combinó con semaglutida, y en algunos brazos con garetosmab, otro anticuerpo que bloquea la activina A, con el objetivo de potenciar aún más la preservación muscular.

El estudio COURAGE: ayudando a la masa muscular (y a los GLP-1)

COURAGE es un ensayo de Fase 2, multicéntrico, aleatorizado, en curso, con una finalización prevista para 2026.

En este incluyeron a 605 adultos con obesidad sin diabetes, con una edad media de 49 años, 2/3 de mujeres y 20% de raza negra. El peso corporal promedio fue de 102 kilos, con un IMC de 36.7, con una masa grasa total de 44.7 kilos, y magra de 53.1.

Los participantes se dividieron en 4 grupos:

• Semaglutida sola (2.4 mg por semana)
• Semaglutida + trevogrumab 200 mg.
• Semaglutida + trevogrumab 400 mg.
• Semaglutida + trevogrumab + garetosmab (triple combinación).

El análisis interino se hizo a las 26 semanas.

Los resultados principales medidos fueron el cambio en la masa magra (medido por DEXA), y el cambio en la masa grasa total.

Los resultados secundarios medidos fueron la seguridad y tolerabilidad, los eventos adversos, y los cambios en parámetros metabólicos.

Los resultados interinos: menos perdida de músculo, con más de grasa

A las 26 semanas, tanto el grupo con semaglutida sola como el grupo con semaglutida más trevogrumab en ambas dosis perdieron aproximadamente el 10% de su peso corporal total, mientras que la combinación triple tuvo una reducción de peso del 13.4%.

# Pérdida de masa magra.

• Semaglutida sóla. – 6.5%.
• Semaglutida + trevogrumab 200 mg. – 3.3%.
• Semaglutida + trevogrumab 400 mg. – 3.8%.
• Triple combinación (trevogrumab + garetosmab): – 2%.

# Pérdida de grasa corporal.

Todas las combinaciones mantuvieron o aumentaron la pérdida de grasa en comparación con la semaglutida sola.

La triple combinación mostró la mayor reducción de grasa.

# Eventos adversos.

Las tasas de eventos adversos para las combinaciones duales fueron similares a las observadas con semaglutida sola.

Los eventos adversos graves fueron mayores con la combinación triple: 14 frente a uno con semaglutida sola y uno con trevogrumab 200 mg, y 2 con semaglutida y la dosis más alta de trevogrumab.

Se registraron 2 fallecimientos en el grupo de la combinación triple.

Los eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento se presentaron en el 4.6% con semaglutida sola, en el 4.7% con semaglutida + trevogrumab 200 mg y en el 10.6% con semaglutida + trevogrumab 400 mg, en comparación con el 30.9% con la triple combinación.

El evento adverso más frecuente, que se presentó en el 10% o más de los participantes del estudio, fue el espasmo muscular, con una incidencia del 4.6%, 6.1% y 9.3%, respectivamente, en comparación con el 40.9%.

Las implicancias clínicas

Si estos hallazgos se confirman en los resultados finales, podrían haber distintas connotaciones clínicas:

1. El preservar músculo es tan importante como perder grasa.

La sarcopenia inducida por tratamientos puede comprometer la calidad de vida, aumentar la dependencia y empeorar el pronóstico cardiovascular.

2. La combinación dual aparece prometedora

Esta logró reducir a la mitad la pérdida muscular sin incrementar significativamente los eventos adversos.

3. La triple combinación plantea riesgos

Si bien mostró los mejores resultados en composición corporal, la seguridad es preocupante.

4. El futuro de la terapéutica antiobesidad

Ya no se trataría solo de “bajar de peso”, sino de modificar la calidad del peso perdido, preservando músculo y reduciendo grasa.

Este estudio tiene sus limitaciones por el momento: los resultados son interinos, sin desenlaces clínicos duros aún, el tamaño de la muestra fue limitado, y la seguridad a largo plazo es incierta, especialmente con terapias combinadas. Además, se suman los costos: los anticuerpos monoclonales son accesibles para todos.

Las conclusiones: ¿qué nos deja este estudio?

El bloqueo de miostatina con trevogrumab reduce significativamente la pérdida de masa muscular en pacientes tratados con semaglutida.

La reducción de grasa corporal se mantiene, lo que sugiere un beneficio neto en la calidad del peso perdido.

La seguridad es aceptable en combinaciones duales, pero preocupante en combinaciones triples.

Se necesita confirmar estos resultados en estudios fase 3, con mayor duración y poblaciones más amplias, que incluyan desenlaces clínicos funcionales (fuerza, caídas, calidad de vida).

De confirmarse, podría marcar un cambio de paradigma en el tratamiento de la obesidad: no solo perder peso, sino preservar la masa muscular como un objetivo terapéutico primario.