De una extracción de sangre a demostrar la biología del Alzheimer

La promesa es enorme.

Un paciente consulta por problemas de memoria. Después de la historia clínica, la evaluación cognitiva, el examen físico y los estudios correspondientes, persiste la sospecha de enfermedad de Alzheimer.

Hasta hace pocos años, demostrar la presencia de la patología característica de la enfermedad obligaba fundamentalmente a avanzar hacia estudios más complejos: biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR), obtenidos mediante una punción lumbar, o PET de amiloide.

Ahora aparece una tercera posibilidad: buscar esa señal en la sangre.

El avance fue suficientemente rápido como para que, el 29 de julio de 2025, la Alzheimer’s Association publicara en Alzheimer’s & Dementia su primera guía de práctica clínica basada en la evidencia específicamente dedicada al uso de biomarcadores sanguíneos en pacientes con sospecha de enfermedad de Alzheimer (1).

La guía tiene 17 páginas, fue elaborada mediante metodología GRADE y está basada en una revisión sistemática de la evidencia disponible desde 2019 hasta el 3 de noviembre de 2024.

Pero quizás lo más importante sea lo que la guía no hizo.

No dijo simplemente: “hay que pedir p-tau217”.

Construyó una recomendación bastante más exigente: un biomarcador sanguíneo puede utilizarse clínicamente sólo si el ensayo concreto con el que se lo mide alcanza determinados niveles de precisión diagnóstica.

¿Qué biomarcadores analizó la guía?

El panel se concentró en biomarcadores plasmáticos relacionados con los dos componentes centrales de la patología de Alzheimer: beta-amiloide y tau.

Analizó pruebas que medían p-tau217, %p-tau217 —la relación entre p-tau217 y tau217 no fosforilada—, p-tau181, p-tau231 y la relación Aβ42/Aβ40.

Para determinar si realmente identificaban patología de Alzheimer, los resultados sanguíneos fueron comparados contra 3 referencias:

• PET de amiloide
• Biomarcadores de Alzheimer en LCR
• Neuropatología

La revisión encontró 49 estudios observacionales que cumplían los criterios establecidos.

Y esos 49 estudios no evaluaban una sola prueba.

Evaluaban 31 tests sanguíneos diferentes.

Éste es uno de los datos que mejor explica el problema actual.

Aunque 2 pruebas digan medir p-tau217, no necesariamente tienen la misma precisión. Pueden utilizar diferentes plataformas, anticuerpos, procedimientos analíticos, calibraciones y puntos de corte.

La guía, por eso, decidió no recomendar marcas ni ordenar los tests de mejor a peor. Incluso los miembros del panel permanecieron ciegos al nombre de las pruebas mientras elaboraban las recomendaciones, para reducir potenciales sesgos.

El rendimiento varía mucho más de lo que parece

Los números de la revisión que sustenta la guía son particularmente ilustrativos.

Cuando las 31 pruebas fueron evaluadas utilizando un único punto de corte, la sensibilidad agrupada —la capacidad de detectar correctamente a quienes tenían patología de Alzheimer— osciló entre 49.3 y 91.4 %.

La especificidad —la capacidad de identificar correctamente a quienes no la tenían— varió entre 61.5 y 96.7 %.

Es decir, dentro de la categoría general “biomarcadores sanguíneos de Alzheimer” coexistían pruebas con rendimientos extraordinariamente diferentes.

Además, la certeza de la evidencia disponible para los distintos tests osciló entre moderada y muy baja, y la mayoría de los estudios incluidos presentaba alto riesgo de sesgo, especialmente en selección de pacientes, realización de la prueba índice y estándar de referencia.

Por eso la guía no recomienda “los biomarcadores sanguíneos” como si fueran una única tecnología.

Define primero qué rendimiento mínimo debe tener una prueba para poder cumplir determinada función clínica.

Y establece 2 escenarios.

Primer escenario: usar la sangre como “filtro”

Imaginemos un paciente con deterioro cognitivo objetivo que llega a una clínica especializada y en quien, después de una evaluación completa, Alzheimer aparece entre las posibles causas.

La primera posibilidad es utilizar el análisis sanguíneo como triage.

El objetivo no es necesariamente terminar allí el diagnóstico.

Es seleccionar.

Para que una prueba pueda utilizarse de esta manera, la guía establece que debe alcanzar al menos: 90 % de sensibilidad y 75 % de especificidad.

Porque en una prueba de triage el principal problema sería obtener un falso negativo y dejar afuera del estudio confirmatorio a una persona que realmente tiene patología de Alzheimer.

Si el análisis es positivo, el paciente puede avanzar hacia una prueba confirmatoria, como PET de amiloide o biomarcadores en LCR.

La recomendación de utilizar biomarcadores de alta sensibilidad para esta función es condicional, no fuerte.

Segundo escenario: ¿puede la sangre reemplazar al PET o al LCR?

Aquí la exigencia cambia.

Si el resultado sanguíneo va a ser utilizado como prueba confirmatoria, sin otro biomarcador posterior, los falsos positivos pasan a tener mucho más peso.

Por eso, para que una prueba pueda sustituir al PET de amiloide o a los biomarcadores de Alzheimer en LCR, la guía exige: al menos 90 % de sensibilidad y 90 % de especificidad.

También se trata de una recomendación condicional.

La guía ya contempla que, en un paciente correctamente seleccionado y utilizando un ensayo que haya demostrado ese rendimiento, una extracción de sangre pueda sustituir a una punción lumbar o un PET de amiloide para confirmar la presencia de patología de Alzheimer.

Pero no cualquier test alcanza ese estándar.

De hecho, la guía advierte explícitamente que muchas de las pruebas comercialmente disponibles no cumplen los umbrales establecidos, especialmente cuando utilizan un único punto de corte.

El mismo análisis no significa lo mismo en todos los pacientes

Hay otro número particularmente útil de la guía.

Supongamos una prueba que cumple exactamente el estándar mínimo para triage: 90 % de sensibilidad y 75 % de especificidad.

Si antes de realizarla la probabilidad de que el paciente tenga patología de Alzheimer es sólo del 20 %, un resultado positivo deja una probabilidad posterior de aproximadamente 47 %.

Menos de la mitad.

Si la probabilidad previa era del 50 %, el mismo positivo eleva la probabilidad al 78 %.

Y si antes del análisis la probabilidad ya era del 80 %, un resultado positivo la lleva aproximadamente al 94 %.

Es el mismo análisis

Lo que cambió fue el paciente al que se lo pedimos.

Con los resultados negativos ocurre algo semejante.

Para esa misma prueba, el valor predictivo negativo sería aproximadamente 97 %, 88 % y 65 % cuando la probabilidad pretest es del 20, 50 y 80 %, respectivamente.

Esto explica por qué la guía insiste tanto en la evaluación clínica previa.

Un biomarcador no tiene un significado diagnóstico independiente del contexto en el que se utiliza.

¿Y si tenemos una prueba de 90/90?

Incluso una prueba que cumple el estándar propuesto para reemplazar PET o LCR cambia de significado según la población.

Con 90 % de sensibilidad y 90 % de especificidad, si la probabilidad pretest es del 20 %, un resultado positivo tiene un valor predictivo positivo aproximado del 69 %.

Si la probabilidad pretest es del 50 %, sube al 90 %.

Y con una probabilidad previa del 80 %, alcanza aproximadamente 97 % (1).

Para un resultado negativo, los valores predictivos negativos correspondientes serían 97 %, 90 % y 69 %.

Estos números ayudan a entender una de las decisiones más importantes de la guía: limitar por ahora sus recomendaciones al ámbito especializado.

Los especialistas en trastornos cognitivos pueden estimar mejor la probabilidad previa de patología de Alzheimer y tienen mayor experiencia interpretando y comunicando los resultados de los biomarcadores.

¿A quién se aplica realmente esta guía?

No a cualquier persona preocupada por su memoria.

La población está definida con bastante precisión.

Son pacientes con deterioro cognitivo objetivo, ya sea deterioro cognitivo leve o demencia, evaluados por profesionales entrenados y con experiencia en trastornos de memoria, y en quienes Alzheimer es una posible etiología (1).

La guía no incluye a personas cognitivamente normales.

Tampoco incluye a quienes tienen solamente deterioro cognitivo subjetivo.

Y no formula estas recomendaciones para el uso rutinario en atención primaria.

No a cualquier persona preocupada por su memoria.

Hay además poblaciones en las que la evidencia es insuficiente o en las que diferentes condiciones pueden modificar las concentraciones de biomarcadores.

La guía menciona, entre otras, lesión cerebral aguda, enfermedad renal crónica grave y esclerosis lateral amiotrófica, además de antecedentes como VIH, neurocisticercosis, quimioterapia o radioterapia y encefalopatía traumática crónica. También señala que determinados medicamentos podrían modificar algunos biomarcadores (1).

Esto no significa automáticamente que el test esté contraindicado en todos esos pacientes.

Significa algo más prudente: la evidencia disponible no permite asumir que el resultado se comportará de la misma manera que en las poblaciones en las que fue validado.

El problema de un único punto de corte

La guía también plantea que dividir todos los resultados simplemente entre “positivo” y “negativo” puede no ser la mejor estrategia.

Una alternativa es utilizar dos puntos de corte.

Por debajo del primero, el resultado se considera suficientemente bajo como para descartar patología.

Por encima del segundo, suficientemente alto como para confirmarla.

Entre ambos aparece una zona intermedia.

Esos pacientes pueden requerir PET o LCR.

La ventaja es que se puede aumentar la seguridad diagnóstica en los extremos sin forzar una clasificación artificial de los casos dudosos.

La guía señala precisamente a los múltiples umbrales, las combinaciones de biomarcadores y las relaciones entre ellos como estrategias que podrían mejorar la precisión a medida que aparezca nueva evidencia (1).

Primero la clínica, después la sangre

La guía termina poniendo un límite bastante claro al entusiasmo tecnológico.

Los biomarcadores sanguíneos no sustituyen una evaluación clínica integral.

Antes de solicitarlos debe existir una evaluación adecuada del deterioro cognitivo y una estimación clínica de la probabilidad de enfermedad de Alzheimer.

Esto es especialmente importante porque un resultado positivo demuestra la presencia probable de determinada biología, pero no necesariamente explica por sí solo todo el cuadro clínico del paciente.

La guía fue diseñada para incorporar una nueva herramienta al razonamiento diagnóstico.

No para reemplazarlo.

Las conclusiones: ¿qué nos deja esta guía?

El cambio es importante.

Una guía de práctica clínica de la Alzheimer’s Association ya contempla que determinados biomarcadores sanguíneos puedan utilizarse para investigar la presencia de patología de Alzheimer y que, cuando alcanzan suficiente precisión, puedan incluso sustituir al PET de amiloide o al estudio del LCR.

Pero la recomendación viene acompañada de condiciones muy concretas.

No se recomienda un biomarcador simplemente porque se llame p-tau217.

Se recomienda un ensayo validado.

Para triage, debe alcanzar al menos 90 % de sensibilidad y 75 % de especificidad.

Para funcionar como prueba confirmatoria, necesita 90 % de sensibilidad y 90 % de especificidad.

La revisión encontró 49 estudios, 31 pruebas distintas y enormes diferencias de rendimiento, con sensibilidades desde 49,3 hasta 91,4 % y especificidades desde 61,5 hasta 96,7 %.

Y quizás el dato clínicamente más importante sea otro.

Incluso un test 90/90 puede tener un valor predictivo positivo de sólo 69 % cuando la probabilidad pretest es del 20 %, frente a 97 % cuando esa probabilidad alcanza el 80 %.

La sangre puede simplificar enormemente el diagnóstico biológico del Alzheimer.

Pero para interpretar correctamente lo que dice, todavía necesitamos saber qué test estamos utilizando y, sobre todo, en qué paciente lo estamos utilizando.