Cuando bajar de peso genera nuevas preguntas

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) cambiaron el panorama terapéutico de la obesidad: en pocos años, fármacos como liraglutida, semaglutida y, más recientemente, tirzepatida, demostraron una capacidad de reducción de peso que hasta hace poco parecía reservada a la cirugía bariátrica.

A esto se sumaron beneficios cardiovasculares, renales y metabólicos que transformaron a esta familia farmacológica en una de las más estudiadas de la medicina.

Sin embargo, a medida que millones de personas comenzaron a utilizarlos, surgieron nuevas preguntas. algunas de ellas se relacionan con el sistema musculoesquelético: ¿qué ocurre con el hueso, las articulaciones y la masa muscular cuando una persona pierde entre el 15 y el 25% de su peso corporal? ¿la pérdida de peso podría aumentar el riesgo de osteoporosis o fracturas? ¿O, por el contrario, mejorar la salud musculoesquelética?

La preocupación no es nueva. Mucho antes de la llegada de los GLP-1 ya se sabía que la pérdida de peso intensa podía acompañarse de reducción de densidad mineral ósea.

Diversos estudios realizados en personas sometidas a dietas hipocalóricas estrictas o cirugía bariátrica mostraron disminuciones de masa ósea y aumentos de marcadores de resorción ósea. Por ese motivo, algunos especialistas plantearon que una reducción de peso tan importante como la observada con semaglutida o tirzepatida podría tener consecuencias similares.

Al mismo tiempo, comenzaron a difundirse datos sobre la reducción de masa magra observada durante el tratamiento con estos fármacos. La información generó preocupación tanto entre profesionales como entre pacientes y dio origen a una idea que rápidamente se popularizó: si se pierde masa muscular, entonces necesariamente se está perjudicando al sistema musculoesquelético.

La realidad es bastante más compleja.

La obesidad: mucho más que un exceso de peso

Durante décadas predominó la idea de que la obesidad protegía al esqueleto. El razonamiento parecía lógico: un mayor peso corporal implicaría una mayor carga mecánica sobre los huesos y, por lo tanto, una mayor densidad mineral ósea.

Sin embargo, los conocimientos actuales muestran que la relación entre obesidad y salud musculoesquelética es mucho más compleja.

La obesidad es una enfermedad crónica caracterizada por alteraciones metabólicas, hormonales e inflamatorias que afectan prácticamente todos los órganos.

El tejido adiposo no es simplemente un depósito de energía: produce citocinas inflamatorias, adipocinas y múltiples mediadores biológicos capaces de modificar la actividad de osteoblastos, osteoclastos, condrocitos y células musculares.

Por esta razón, aunque algunas personas con obesidad presentan mayor densidad mineral ósea, también pueden tener peor calidad ósea, alteraciones en la microarquitectura del hueso, infiltración grasa de la médula ósea, inflamación sistémica persistente y un mayor riesgo de determinadas fracturas.

Algo similar ocurre con las articulaciones. La osteoartritis asociada a la obesidad no se explica únicamente por el exceso de carga mecánica. Actualmente se reconoce el papel de la inflamación sistémica de bajo grado, de las adipocitoquinas y de diversos mecanismos metabólicos que contribuyen al deterioro del cartílago articular.

En consecuencia, resulta perfectamente posible que una intervención capaz de reducir peso e inflamación produzca efectos beneficiosos sobre el sistema musculoesquelético, incluso cuando se acompañe de cierta pérdida de masa magra.

¿Qué se sabía antes de este estudio?

La evidencia disponible antes de esta investigación era limitada y, en ocasiones, contradictoria.

Diversos trabajos experimentales habían identificado receptores GLP-1 en células óseas y cartilaginosas. En modelos animales se observó que la activación de estos receptores podía estimular la formación ósea y reducir la resorción. También se describieron efectos antiinflamatorios potencialmente favorables para articulaciones y tejidos periarticulares.

Sin embargo, los estudios clínicos en humanos mostraban resultados menos contundentes.

Algunos metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados encontraron efectos neutros sobre el riesgo de fracturas. Otros describieron pequeños beneficios sobre densidad mineral ósea o marcadores de remodelado óseo. En general, las magnitudes de efecto observadas habían sido modestas.

Además, la mayor parte de la evidencia provenía de pacientes con diabetes tipo 2, una población que presenta características metabólicas particulares y riesgos óseos diferentes de los observados en personas con obesidad sin diabetes.

Por lo tanto, seguía existiendo una pregunta relevante sin respuesta clara: ¿qué ocurre con los principales desenlaces musculoesqueléticos en adultos con obesidad tratados con agonistas del receptor GLP-1?

¿Cómo se realizó el estudio?

Para intentar responder esta pregunta, los investigadores analizaron la base de datos internacional TriNetX Global Collaborative Network, una red que integra registros electrónicos de salud provenientes de aproximadamente 160 organizaciones sanitarias distribuidas en más de 20 países y que contiene información de más de 200 millones de pacientes.

Inicialmente identificaron más de 12 millones de adultos con obesidad. Posteriormente aplicaron múltiples criterios de inclusión y exclusión para construir una cohorte homogénea.

Se incluyeron exclusivamente pacientes mayores de 50 años con obesidad y sin diabetes.

Además, se excluyeron individuos con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica, artritis reumatoidea, insuficiencia hepática, cáncer, osteoporosis previa o fracturas osteoporóticas previas, entre otras condiciones capaces de influir sobre los desenlaces estudiados.

La cohorte expuesta estuvo integrada por pacientes tratados con liraglutida, semaglutida o tirzepatida que hubieran recibido al menos 2 prescripciones del medicamento.

Como grupo comparador se seleccionaron pacientes tratados con otros fármacos para la obesidad, incluyendo orlistat, fentermina, topiramato, naltrexona-bupropión y setmelanotida.

Antes del ajuste estadístico existían 25.616 usuarios de agonistas GLP-1 y 46.732 usuarios de otros tratamientos. Posteriormente se realizó un emparejamiento por puntaje de propensión 1:1, una estrategia destinada a equilibrar ambos grupos en función de múltiples variables clínicas y demográficas.

La cohorte final quedó conformada por 18.062 pacientes en cada grupo, para un total de 36.124 participantes.

La edad promedio fue cercana a los 58 años y el índice de masa corporal basal rondó los 38 kg/m².

Los resultados: ¿qué encontraron en este estudio?

Los resultados mostraron una asociación consistente entre el uso de agonistas del receptor GLP-1 y una menor incidencia de múltiples desenlaces musculoesqueléticos.

1. Osteoporosis

La osteoporosis fue aproximadamente un 52% menos frecuente entre los usuarios de agonistas GLP-1.

El riesgo relativo fue de 0.48 y el número necesario a tratar (NNT) fue de 28.

En términos prácticos, esto significa que por cada 28 pacientes tratados con un agonista GLP-1 en lugar de otro medicamento antiobesidad se evitaría un caso adicional de osteoporosis durante el período de observación.

2. Fracturas osteoporóticas.

El hallazgo más llamativo apareció en las fracturas osteoporóticas mayores.

Los investigadores registraron 37 eventos entre 17.958 usuarios de agonistas GLP-1 frente a 240 eventos entre 17.847 pacientes tratados con otros fármacos para la obesidad. Esto se tradujo en una reducción relativa cercana al 85% y un NNT de 88.

La magnitud de este resultado merece una consideración especial: los beneficios observados son considerablemente mayores que los descritos habitualmente en estudios de prevención de fracturas, por lo que deben interpretarse con cautela. Sin embargo, los hallazgos se mantuvieron consistentes en los distintos análisis realizados por los investigadores.

3. Discos intervertebrales.

La degeneración discal cervical presentó una reducción relativa del riesgo cercana al 66%, con un riesgo relativo de 0.34 y un NNT de 63.

Para la enfermedad discal toracolumbar el riesgo relativo fue de 0.36 y el NNT de 20.

Estos resultados son particularmente interesantes porque el dolor cervical y lumbar asociado con enfermedad degenerativa discal constituye una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial.

4. Osteoartritis (“artrosis”).

La osteoartritis mostró uno de los hallazgos clínicamente más relevantes. El riesgo relativo fue de 0.45 y el NNT de apenas 9 pacientes.

Dicho de otra manera, por cada 9 individuos tratados con un agonista GLP-1 en lugar de otro medicamento para la obesidad se evitaría un caso adicional de osteoartritis durante el seguimiento.

Un patrón que se repitió en todos los subgrupos

Uno de los aspectos más sólidos del estudio fue la consistencia de los resultados.

Las asociaciones favorables se observaron tanto en hombres como en mujeres.

También persistieron en todos los grupos etarios evaluados, incluyendo pacientes de 50 a 64 años, de 65 a 74 años y mayores de 75 años.

Algo similar ocurrió al analizar distintos grados de obesidad. Los beneficios se mantuvieron en individuos con IMC entre 30 y 35 kg/m², entre 35 y 40 kg/m², entre 40 y 45 kg/m² y también en aquellos con obesidad más severa.

La consistencia de los hallazgos reduce la probabilidad de que los resultados sean consecuencia de un fenómeno limitado a un subgrupo específico de pacientes.

Otro dato interesante surgió al comparar los distintos agonistas del receptor GLP-1.

Aunque el estudio no fue diseñado para establecer comparaciones directas entre medicamentos, los investigadores observaron una tendencia clara: liraglutida mostró asociaciones favorables, pero los efectos parecieron más pronunciados con semaglutida y alcanzaron su mayor magnitud con tirzepatida.

Para osteoporosis, los riesgos relativos fueron 0.62 con liraglutida, 0.49 con semaglutida y 0.34 con tirzepatida. Para osteoartritis, los valores fueron 0.46, 0.40 y 0.33, respectivamente.

Resulta difícil no advertir que esta secuencia coincide con la eficacia conocida de estos tratamientos para producir pérdida de peso. Aunque ello no demuestra causalidad, aporta plausibilidad biológica a los hallazgos.

La aparente contradicción con la pérdida de masa magra

Quizás el aspecto más interesante de este trabajo sea que desafía una idea ampliamente difundida.

Durante los últimos años numerosos estudios mostraron que parte del peso perdido con semaglutida y tirzepatida corresponde a masa magra. Este hallazgo generó preocupación y alimentó la percepción de que los tratamientos podrían ser perjudiciales para músculos y huesos.

Sin embargo, masa magra no es sinónimo de músculo funcional.

La masa magra incluye agua corporal, tejido conectivo, órganos y otros componentes además del músculo esquelético. Asimismo, una reducción de volumen muscular no implica necesariamente pérdida proporcional de fuerza o deterioro funcional.

Diversos estudios con resonancia magnética demostraron que la pérdida de peso inducida por agonistas GLP-1 también se acompaña de una reducción de la infiltración grasa intramuscular. En otras palabras, parte de la disminución observada corresponde a grasa alojada dentro del músculo y no exclusivamente a tejido contráctil.

Por lo tanto, los resultados de este estudio sugieren que la discusión sobre masa muscular y salud musculoesquelética es bastante más compleja de lo que suele plantearse en el debate público.

¿Cómo podrían explicarse estos hallazgos?

Los autores revisan varios mecanismos biológicos potencialmente involucrados.

Los receptores GLP-1 se expresan en distintos tejidos relacionados con el metabolismo óseo. Estudios experimentales mostraron que su activación puede estimular vías intracelulares asociadas con formación ósea, incluyendo PI3K/AKT, ERK1/2, cAMP/PKA y Wnt/β-catenina.

Como consecuencia aumentan marcadores osteogénicos como RUNX2, osteocalcina y colágeno tipo I.

Al mismo tiempo, diversos trabajos sugieren una disminución de la actividad osteoclástica y de la resorción ósea.

Los efectos antiinflamatorios podrían desempeñar un papel igualmente importante. La reducción de citocinas como TNF-α e IL-6 podría beneficiar simultáneamente al hueso, el cartílago y los discos intervertebrales.

Finalmente, no debe olvidarse el impacto de la propia pérdida de peso. La disminución sostenida de la carga mecánica sobre rodillas, caderas y columna constituye probablemente uno de los mecanismos más relevantes para explicar los beneficios observados sobre osteoartritis y enfermedad degenerativa discal.

Las limitaciones que debemos tener presentes

Como todo estudio observacional, esta investigación presenta limitaciones importantes.

La principal es que no puede demostrar causalidad: los resultados muestran asociaciones, pero no permiten concluir que los agonistas del receptor GLP-1 sean los responsables directos de los beneficios observados.

Además, los diagnósticos se identificaron a partir de registros electrónicos y códigos diagnósticos, una metodología que puede introducir errores de clasificación.

Existe otra limitación particularmente relevante. La mediana de seguimiento fue de 632 días para los usuarios de agonistas GLP-1 y de 1309 días para los pacientes tratados con otros medicamentos. La diferencia es considerable y podría influir sobre desenlaces que se desarrollan a lo largo de varios años, como osteoporosis o enfermedad degenerativa.

Los autores intentaron corregir este problema mediante distintos análisis de sensibilidad, pero la limitación persiste.

También debe recordarse que algunos de los medicamentos utilizados como comparadores podrían tener perfiles menos favorables para la salud ósea. Por ejemplo, el orlistat puede alterar la absorción de vitaminas liposolubles y algunos estudios sugirieron posibles efectos adversos del topiramato sobre el metabolismo óseo.

Por este motivo, una interpretación prudente sería que los agonistas del receptor GLP-1 mostraron mejores resultados musculoesqueléticos que otros tratamientos farmacológicos para la obesidad, más que concluir directamente que ejercen un efecto protector sobre el esqueleto.

Las conclusiones: ¿qué nos deja este estudio?

La evidencia sobre los agonistas del receptor GLP-1 continúa expandiéndose mucho más allá de la reducción del peso corporal. En esta cohorte internacional de 36.124 adultos con obesidad sin diabetes, los usuarios de liraglutida, semaglutida o tirzepatida presentaron menores riesgos de osteoporosis, fracturas osteoporóticas mayores, osteoartritis y enfermedad degenerativa discal en comparación con pacientes tratados con otros medicamentos para la obesidad.

Los resultados fueron consistentes en múltiples subgrupos clínicos y mostraron una aparente gradación de beneficio desde liraglutida hacia semaglutida y tirzepatida.

Los mecanismos involucrados probablemente incluyan efectos sobre el remodelado óseo, reducción de la inflamación sistémica y disminución de la carga mecánica asociada al exceso de peso.

Sin embargo, el diseño observacional, las diferencias en el tiempo de seguimiento y la posibilidad de confusión residual obligan a interpretar los hallazgos con cautela.

Por el momento, la principal conclusión es que estos tratamientos no parecen asociarse con un aumento del riesgo musculoesquelético en adultos con obesidad sin diabetes y podrían conferir beneficios clínicamente relevantes que deberán confirmarse mediante estudios prospectivos específicamente diseñados para evaluar salud ósea, fracturas y enfermedad articular degenerativa.